PDE5阻害薬を用いた妊娠高血圧症候群の治療についての基礎的検討

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K11233
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 冨松 拓治 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30346209)
• 研究分担者: 遠藤 誠之 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (30644794) ; 味村 和哉 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50437422) ; 熊澤 惠一 大阪大学, 医学部附属病院, その他 (90444546)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 妊娠高血圧症候群 / PDE5阻害薬 / PLGF / sFlt1 / BeWo細胞

研究実績の概要

妊娠高血圧症候群の主要な病態は、母体の抗血管新生状態による血管内皮障害に伴う全身性の血管機能障害であると理解されている。我々の先行研究において、ヒト臍帯血管内皮細胞 (HUVEC) からplacental growth factor (PlGF) の分泌を促進させる薬剤としてphosphodiesterase 5 (PDE5) 阻害薬であるvardenafilが同定された。PDE5阻害薬は勃起不全や肺高血圧症に用いられており、その血管機能改善作用は広く知られている。
本年度は、placental growth factor (PlGF) の主要な分泌減である胎盤を念頭に、絨毛癌細胞株における各種PDE5阻害剤のPlGF産生のおける効果の検討を行った。24well PlateにBeWo cell line 細胞数は5.5×104/wellでseedingし、PDE5阻害剤としてValdenafilを10-250µMで加え、上清のPLGF濃度をELISAにて測定した。Valdenafil濃度とPLGF濃度には正の関係が示唆された。
予備実験の段階ではあるが、ValdenafilはBeWo cell lineからのPLGF分泌を促進させる可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

BeWo cell line におけるPLGFのmRNA発現をReal-Time Polymerase Chain Reaction (PCR)を用いてさらに検討する予定であったが、予備実験の条件設定で時間を要したため実施できていない。ヒト妊娠末期胎盤外植片(placental explants)モデルの確立も条件設定に時間を要し実現できていない。

今後の研究の推進方策

Valdenafil以外にも他のPDE5阻害剤であるSildenafil Tadalafilでも行う。
また、ヒト妊娠末期胎盤外植片(placental explants) おける各種PDE5阻害剤のPlGF産生のおける効果の検討や、sFlt1とsEng産生に与える効果の検討をELISA法を用いて行う。
また、近年注目されている補体と妊娠高血圧症候群のメカニズムに、PDE5阻害剤が関与しうるかについても検討していきたい。

研究成果

• [雑誌論文] Unresponsiveness to oxytocin due to an extremely thin uterine wall in a pregnant woman with systemic lupus erythematosus and Sjögren's syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomimatsu T, Hazama Y, Takeuchi M, Kimura T, Shimoya K.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol. 巻: 38 ページ: 276
  • DOI: 10.1080/01443615.2017.1340439.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathophysiology of preeclampsia: an angiogenic imbalance and long-lasting systemic vascular dysfunction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomimatsu T, Mimura K, Endo M, Kumasawa K, Kimura T.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 40 ページ: 305
  • DOI: 10.1038/hr.2016.152.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful anticoagulant therapy for disseminated intravascular coagulation during conservative management of placenta percreta: a case report and literature review. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki S, Yoshino K, Endo M, Tomimatsu T, Takiuchi T, Mimura K, Kumasawa K, Ueda Y, Kimura T.
  • 雑誌名: BMC Pregnancy Childbirth. 巻: 17 ページ: 443
  • DOI: 10.1186/s12884-017-1634-8.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination chemotherapy with irinotecan and gemcitabine for taxane/platinum-resistant/refractory ovarian and primary peritoneal cancer: a multicenter phase I/II trial (GOGO-Ov 6). (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshino K, Kamiura S, Yokoi T, Nakae R, Fujita M, Takemura M, Adachi K, Wakimoto A, Nishizaki T, Shiki Y, Tsutsui T, Kanda Y, Kobayashi E, Hashimoto K, Mabuchi S, Ueda Y, Sawada K, Tomimatsu T, Kimura T.
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol 巻: 80 ページ: 1239-1247
  • DOI: 10.1007/s00280-017-3468-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Investigation of perioperative complications associated with use of uterine compression sutures. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Matsuzaki S, Mimura K, Kumasawa K, Tomimatsu T, Endo M, Kimura T.
  • 雑誌名: Int J Gynaecol Obstet. 巻: 139 ページ: 28-33
  • DOI: 10.1002/ijgo.12249.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictors for recurrent/persistent high-grade intraepithelial lesions and cervical stenosis after therapeutic conization: a retrospective analysis of 522 cases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Ueda Y, Kakuda M, Kubota S, Matsuzaki S, Iwamiya T, Okazawa A, Matsuzaki S, Hashimoto K, Kobayashi E, Mabuchi S, Sawada K, Tomimatsu T, Yoshino K, Kimura T.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 22 ページ: 921-926
  • DOI: 10.1007/s10147-017-1124-z.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pregnancy outcomes in women with different doses of corticosteroid supplementation during labor and delivery. (2017)
  • 著者名/発表者名: Owa T, Mimura K, Kakigano A, Matsuzaki S, Kumasawa K, Endo M, Tomimatsu T, Kimura T.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res. 巻: 43 ページ: 1132-1138
  • DOI: 10.1111/jog.13336.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pure Primary Ovarian Squamous Cell Carcinoma Perforating the Rectum. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mimura K, Okada A, Haraguchi N, Sawada K, Tomimatsu T, Kimura T.
  • 雑誌名: Case Rep Obstet Gynecol. 巻: 2017 ページ: 9793086
  • DOI: 10.1155/2017/9793086.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neglected shoulder presentation with foetal death managed by internal podalic version with nitroglycerine and sevoflurane. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasano T, Tomimatsu T, Kanagawa T, Kimura T.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol. 巻: 37 ページ: 111-112
  • DOI: 10.1080/01443615.2016.1239068.
  • 査読あり