| 研究課題/領域番号 |
17K11235
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
山田 秀人 神戸大学, 医学研究科, 教授 (40220397)
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| 研究分担者 |
出口 雅士 神戸大学, 医学研究科, 特命教授 (50403291)
谷村 憲司 神戸大学, 医学部附属病院, 准教授 (80593988)
蝦名 康彦 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (90322809)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | ネオ・セルフ抗体 / 不育症 / 抗リン脂質抗体 / HLA class II |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、aβ2GPI/HLA classⅡ測定法の不育症の原因検索や重症度診断における有用性を明らかする。また、HLA classⅡの新しい機能を応用し、不育症を引き起こす未知の抗原を探索する。ミスフォールド蛋白/HLA classⅡ複合体に対する自己抗体の新検出法が、APSの診断や不育症の原因精査に有用かを調べる。この複合体抗体に起因する不育症の新たな治療法を開発し確立することを目的とする。また、検査法の標準化と汎用化のために、ELISAプレートやビーズを用いた測定法を新たに開発する。
今年度の研究実績を下に記す。
目的：不育症患者のaβ2GPI/HLA-DR7複合体（ネオ・セルフ）抗体と不育症との関係を明らかにすることを目的とした。
対象と方法：2回以上の流産ないし1回以上の死産の既往がある不育症女性227人を対象とした。流死産歴無し、生産歴あり、抗リン脂質抗体（aPL）陰性、自己免疫疾患無しの女性208人をコントロールとした。コントロール女性の血清の99％ile を基準値として、対象でaβ2GPI/HLA-DR7抗体価を測定した。結果：52.6 U/mlが基準値となった。不育症女性227人中、52人（23%）が、aβ2GPI/HLA-DR7抗体陽性であった。抗体陽性であった不育症女性52人中、36人 (69%) は、他の aPL は陰性であった。不育症精査で原因/リスク因子が不明であった123人中24人（20％）でaβ2GPI/HLA-DR7抗体が陽性であることが初めて明らかになった。結論：これまで原因/リスク因子不明とされていた不育症女性の20%で陽性になったことから、aβ2GPI/HLA-DR7複合体抗体は、新たな不育症の原因である可能性が示された。前向きコホート研究や介入研究の臨床試験によって、因果関係の決定が今後期待される。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
研究計画の下記の1-6のうち、順調に１と２の成果をあげている。３と４についても進行中である。
１．不育症、血栓症、妊娠合併症既往の女性において、前方視的に血清中aβ2GPI/HLA-DR7抗体価を測定し、不育症、血栓症、妊娠合併症のリスク・原因および重症度の診断に対する有用性を明らかにする。２. 不育症、妊娠合併症既往の女性とその配偶者のHLA classⅡアリルを調べ、個々のアリルに一致したHLA classⅡとβ2GPIの複合体に対する自己抗体の抗体価を測定し、不育症の病態と新しいHLA classⅡの抗原提示機能の関連性について調べる。３. aβ2GPI/HLA-DR7に起因する不育症、妊娠合併症既往の女性に適した治療法を探索し開発し確立する。４. ELISAやビーズを用いたフローサイトメトリーでaβ2GPI/HLA-DR7を測定できるような汎用性が高い系を新たに開発する。５．β2GPI 以外のaPLの標的抗原であるプロトロンビン（PT）とHLA classⅡの複合体に対する自己抗体についてもAPS患者、もしくは、不育症、妊娠合併症既往の女性の血清中に存在するかを調べ、それらの病態、重症度との関連を解明する。６. HLA classⅡの新しい抗原提示機能を用いて、不育症、血栓症・妊娠合併症の原因となる未知の抗原（ミスフォールド蛋白）を探索する。
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| 今後の研究の推進方策 |
順調に進んでいるので、このまま以下の研究を継続する。
１）さらに、不育症、血栓症や妊娠合併症既往の女性において、前方視的に血清中のaβ2GPI/HLA-DR7抗体価を測定し、不育症、血栓症や妊娠合併症のリスク・原因および重症度の診断に対する有用性を明らかにする。
２）不育症、妊娠合併症既往の女性とその配偶者のHLA classⅡアリルを調べ、個々のアリルに一致したHLA classⅡとβ2GPIの複合体に対する自己抗体の抗体価を測定し、不育症の病態と新しいHLA classⅡの抗原提示機能の関連性について調べる。
３）aβ2GPI/HLA-DR7に起因する不育症、妊娠合併症既往の女性に適した治療法を探索し開発し確立する。
４）ELISAやビーズを用いたフローサイトメトリーでaβ2GPI/HLA-DR7を測定できる汎用性が高い簡易キットを新たに開発する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
順調に研究が進んだが、HLA検査費用の支出が年度内に全てを完了することができなかった。このため、その分は次年度で支払うことになった。
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