競合内在性RNAからみたトロホブラストの遺伝子発現制御網解明と妊娠高血圧腎症予知

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K11256
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 瀧澤 俊広 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (90271220)
• 研究分担者: 大口 昭英 自治医科大学, 医学部, 教授 (10306136) ; 竹下 俊行 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (60188175)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 産科学 / 妊娠 / 胎盤 / 競合内在性RNA / 妊娠高血圧腎症

研究実績の概要

妊娠初期トロホブラストにおける競合内在性RNA（ceRNA）による遺伝子発現制御ネットワーク解明と、その鍵となるceRNAの機能を明らかにし、さらに、妊婦血漿ceRNAの変動解析を行い、PEの予知予防戦略としての基盤研究展開を目的として研究を行った。
①ceRNAの機能解明：昨年度の妊娠初期絨毛のRNA-seq解析から絨毛外栄養膜細胞に有意に変動しているceRNAとして鍵となるintergenic型長鎖ノンコーディングRNA（lncRNA）であるH19 lncRNAの解析を進めた。H19は、miRNA-675のpri-miRNA（miRNAの前駆体）でもあり、絨毛外栄養膜細胞株（HTR-8/SVneoなど）に、miRNA-675を過剰発現させることにより、癌細胞の増殖、浸潤、血管形成などを促進するケモカインCXCL12の発現が上昇し、細胞浸潤を促進することを見出した。miRNA-675が標的遺伝子のうち、CXCL12の発現を上昇させる複数の遺伝子候補を見出し、標的遺伝子の検証を進めている。
また、ゲノムから転写されたRNAが網羅的に測定・解析された公開データベース（FANTOM5）を、独自にデータ処理を行い、ヒト胎盤に発現しているlncRNAを網羅的に検索し、発現解析した。約2000種類のlncRNAが発現していることがわかった。他の組織・臓器との比較解析を進めている。
②ceRNAによる新規PE予知因子開発：昨年に引き続き、サンプル採取を進めるとともに、予備解析として、PE胎盤におけるceRNAの発現解析を行った。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

予定されていた機能解析・バイオインフォマティクス解析はおおむね予定通り進めることができた。

今後の研究の推進方策

計画に沿って研究を進める予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Markedly higher sFlt-1/PlGF ratio in a woman with acute fatty liver of pregnancy compared with HELLP syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Nagayama S, Hirashima C, Takahashi K, Takahashi H, Ogoyama M, Nagayama M, Shirasuna K, Matsubara S, Ohkuchi A
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 巻: 45 ページ: 96-103
  • DOI: 10.1111/jog.13786
• [雑誌論文] 【妊娠高血圧症候群-PIHからHDPへ】妊娠高血圧腎症の発症原因：sFlt-1、PlGF (2019)
  • 著者名/発表者名: 大口昭英，平嶋周子，鈴木寛正
  • 雑誌名: 産科と婦人科 巻: 86 ページ: 187-193
• [雑誌論文] Serum soluble LIGHT in the early third trimester as a novel biomarker for predicting late-onset preeclampsia (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirashima C, Ohmaru-Nakanishi T, Nagayama S, Takahashi K, Suzuki H, Takahashi H, Usui R, Shirasuna K, Matsubara S, Ohkuchi A
  • 雑誌名: Pregnancy Hypertens 巻: 14 ページ: 174-176
  • DOI: 10.1016/j.preghy.2018.10.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased serum levels of sFlt-1/PlGF ratio in preeclamptic women with onset at < 32 weeks compared with > 32 weeks (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Hirashima C, Nagayama S, Takahashi K, Yamamoto T, Matsubara S, Ohkuchi A
  • 雑誌名: Pregnancy Hypertens 巻: 12 ページ: 96-103
  • DOI: 10.1016/j.preghy.2018.03.008.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Galectin-1 as a novel risk factor for both gestational hypertension and preeclampsia, specifially its expression at a low level in the second trimester and a high level after onset (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirashima C, Ohkuchi A, Nagayama S, Suzuki H, Takahashi K, Ogoyama M, Takahashi H, Shirasuna K, Matsubara S
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 41 ページ: 45-52
  • DOI: 10.1038/hr.2017.85.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Outline of the new definition and classification of “Hypertensive Disorders of Pregnancy (HDP)”; a revised JSSHP statement of 2005 (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Matsubara K, Nakamoto O, Ushijima J, Ohkuchi A, Koide K, Makino S, Mimura K, Morikawa M, Naruse K, Tanaka K, Nohira T, Metoki H, Kawabata I, Takeda S, Seki H, Takagi K, Yamasaki M, Ichihara A, Kimura T, Saito S
  • 雑誌名: Hypertens Res Pregnancy 巻: 6 ページ: 33-37
  • DOI: https://doi.org/10.14390/jsshp.HRP2018-014
• [雑誌論文] 【PIHからHDPへ-妊娠高血圧症候群up to date-】妊娠初期における妊娠高血圧腎症の発症予知と予防 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大口昭英
  • 雑誌名: 産科と婦人科 巻: 67 ページ: 613-616
  • DOI: https://doi.org/10.18888/sp.0000000456
• [雑誌論文] 【完全マスター! 妊娠高血圧症候群-PIHからHDPへ】妊娠高血圧症候群の予防と治療：家庭血圧測定の有用性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大口昭英
  • 雑誌名: 臨床婦人科産科 巻: 72 ページ: 659-663
  • DOI: https://doi.org/10.11477/mf.1409209439 PDF(1915KB)
• [学会発表] WNT10BによるCD44を介した絨毛外栄養膜の浸潤促進 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高橋宏典、小古山学、石田洋一、大口昭英、瀧澤俊広、松原茂樹
  • 学会等名: 第70回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] ヒト胎盤合胞体栄養膜細胞はmiRNA合成酵素のDICER1を発現している (2018)
  • 著者名/発表者名: 瀧澤俊広、高橋宏典、Chaw Kyi-Tha-Thu、小古山学、大口昭英、竹下俊行、松原茂樹
  • 学会等名: 第70回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] Immunohistochemical analysis of miRNA processing molecules in the syncytiotrophoblast of the human first trimester placenta (2018)
  • 著者名/発表者名: Toshihiro Takizawa、Chaw Kyi-Tha-Thu、Hironori Takahashi、Manabu Ogoyama、Akihide Ohkuchi、Toshiyuki Takeshita、Shigeki Matsubara
  • 学会等名: IFPA（International Federation of Placenta Associations）2018、第26回日本胎盤学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] WNT10Bによる絨毛外栄養膜の浸潤促進 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高橋宏典、小古山学、永山志穂、大口昭英、瀧澤俊広、松原茂樹
  • 学会等名: 第33回日本生殖免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Placenta-specific microRNAs: expression profile and functional implication (2018)
  • 著者名/発表者名: Toshihiro Takizawa
  • 学会等名: 2nd Asia Pacific Reproductive Immunology Forum (Korea)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Placental exosomes in pregnancy: past and present (2018)
  • 著者名/発表者名: Toshihiro Takizawa
  • 学会等名: 2nd Asia Pacific Reproductive Immunology Forum (Korea)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 妊娠高血圧腎症の発症予知と予防：Prognosis Asiaの結果を踏まえて (2018)
  • 著者名/発表者名: 大口昭英
  • 学会等名: 第39回日本妊娠高血圧学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 妊娠高血圧腎症,HELLP症候群の発症週数別sFlt-1,PlGF,及びsFlt-1/PlGFの比較 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木寛正, 平嶋周子, 永山志穂, 小古山学, 馬場洋介, 高橋宏典, 高橋佳代, 薄井里英, 大口昭英, 松原茂樹
  • 学会等名: 第70回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] 産褥期にループス腎炎と診断された早発型妊娠高血圧腎症 血清sFlt-1、PIGF値測定の有用性について (2018)
  • 著者名/発表者名: 平嶋周子, 大口昭英, 小古山学, 坂井典子, 薄井里英, 松原茂樹
  • 学会等名: 第 54 回日本周産期・新生児医学会学術集会
• [図書] 章）4-1 受精、妊娠、出産におけるエクソソーム［落谷孝広，吉岡祐亮（監修）．医療を変えるエクソソーム］，pp 92－98 (2018)
  • 著者名/発表者名: 瀧澤俊広
  • 総ページ数: 240
  • 出版者: 化学同人
  • ISBN: 9784759819786