転写因子ＨＡＮＤ２による着床制御機構の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K11260
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 岡田 英孝 関西医科大学, 医学部, 教授 (80330182)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 子宮内膜

研究実績の概要

子宮内膜は、プロゲスチン作用により適切に分化（脱落膜化）して胚受容能を獲得している。脱落膜化の意義を明確するには、プロゲスチンに制御される標的遺伝子の同定とその機能解析が重要となる。転写因子HAND2（heart and neural crest derivatives expressed 2）が、ヒト子宮内膜局所において細胞レベルでどのように機能しているのかを解析した。
患者の同意のもとに採取したヒト子宮内膜組織を、機械的および酵素的に融解して、ヒト子宮内膜間質細胞を分離培養した。HAND2を発現抑制した培養子宮内膜間質細胞にて分子生物学的機能解析を行うために、siRNAによりノックダウン（発現抑制）した細胞を作成した。子宮内膜機能調節に関わる血管新生因子としてVascular Endothelial Growth Factor （VEGF）、Angiopoietin（ANGPT）、Stromal cell-derived factor 1 (SDF-1/CXCL12)が、性ステロイドホルモンにより特異的に制御されていることを明らかにしてきた。HAND2発現抑制細胞でANGPT-2発現が抑制されており、HAND2が血管新生に関与している知見が得られた。
さらに、血管新生因子として、Fibroblast growth factors（FGFs）ファミリーについて検討を進めた。ヒト子宮内膜に発現していることが報告されているFGFsの中でFGF9のmRNAと蛋白質の発現量がプロゲスチン添加により有意に低下していた。HAND2遺伝子ノックダウンを行った間質細胞で、プロゲスチン添加によりFGF9のmRNA、蛋白質いずれの発現量も有意に増加した。これらの結果から、プロゲスチンが誘導するHAND2がFGF9発現を抑制している分子機構が明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Immune Tolerance of the Human Decidua. (2021)
  • 著者名/発表者名: Murata H, Tanaka S, Okada H.
  • 雑誌名: J Clin Med. 巻: 18 ページ: 351
  • DOI: 10.3390/jcm10020351.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] haracterizing the gut microbiota in females with infertility and preliminary results of a water-soluble dietary fiber intervention study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Komiya S, Naito Y, Okada H, Matsuo Y, Hirota K, Takagi T, Mizushima K, Inoue R, Abe A, Morimoto Y.
  • 雑誌名: J Clin Biochem Nutr. 巻: 67 ページ: 105-111
  • DOI: 10.3164/jcbn.20-53. Epub 2020 Jun 5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucose transporter 1 is important for the glycolytic metabolism of human endometrial stromal cells in hypoxic environment. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kido T, Murata H, Nishigaki A, Tsubokura H, Komiya S, Kida N, Kakita-Kobayashi M, Hisamatsu Y, Tsuzuki T, Hashimoto Y, Okada H.
  • 雑誌名: Heliyon. 巻: 8 ページ: e03985
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2020.e03985. eCollection 2020 Jun.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The transcription factor HAND2 up-regulates transcription of the IL15 gene in human endometrial stromal cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Murata H, Tanaka S, Tsuzuki-Nakao T, Kido T, Kakita-Kobayashi M, Kida N, Hisamatsu Y, Tsubokura H, Hashimoto Y, Kitada M, Okada H.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 295 ページ: 9596-9605
  • DOI: 10.1074/jbc.RA120.012753. Epub 2020 May 22.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thyroid Hormone Facilitates in vitro Decidualization of Human Endometrial Stromal Cells via Thyroid Hormone Receptors. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kakita-Kobayashi M, Murata H, Nishigaki A, Hashimoto Y, Komiya S, Tsubokura H, Kido T, Kida N, Tsuzuki-Nakao T, Matsuo Y, Bono H, Hirota K, Okada H.
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: 161 ページ: bqaa049
  • DOI: 10.1210/endocr/bqaa049.
  • 査読あり
• [学会発表] Thyroid hormone facilitates in vitro decidualization of human endometrial stromal cells in a thyroid hormone receptors-dependent manner (2020)
  • 著者名/発表者名: Maiko Kobayashi:1 Hiromi Murata:2, Yoshiko Hashimoto:1, Shinnosuke Komiya:1, Hiroaki Tsubokura:1, Naoko Kida:1, Takeharu Kido:1, Yoji Hisamatsu:1, Toshiko Ono:1, Sonoko Okada:1, Tomoko Nakao:1, Hidetaka Okada:1
  • 学会等名: 第72回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] Importance of glucose transporter 1 under hypoxic environment in human endometrium (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeharu Kido:1 Hiromi Murata:1, Hiroaki Tsubokura:1, Naoko Kida:1, Maiko Kobayashi:1, Yoji Hisamatsu:1, Yoshiko Hashimoto:1, Hidetaka Okada:1
  • 学会等名: 第72回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] 脱落膜化で誘導されるIL15遺伝子の新規HAND２結合配列の同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 村田紘未、田中進、中尾朋子、木田尚子、橋本佳子、辻 祥子、小野淑子、岡田園子、岡田英孝
  • 学会等名: 第65回日本生殖医学会学術講演会