ATP7Bを標的とした子宮平滑筋肉腫に対する新規治療法の樹立

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K11278
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 松崎 慎哉 大阪大学, 医学部附属病院, 助教 (00467565)
• 研究分担者: 上田 豊 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10346215) ; 岩宮 正 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (40790936) [辞退] ; 小林 栄仁 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (50614773) ; 吉野 潔 産業医科大学, 医学部, 教授 (90362730)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 婦人科腫瘍 / プラチナ耐性 / 肉腫 / 子宮平滑筋肉腫

研究実績の概要

①子宮平滑筋肉腫細胞のPatient-derived xenograftsマウスの樹立　　Patient-derived xenografts (以下、PDX)マウスは2例、樹立に成功し、腫瘍の免疫組織化学染色法を行いATP7Bの発現を解析したが、発現を認めなかった。膜蛋白質XはPDXマウス1例で発現を認め、膜蛋白質Xを標的とした検討を行うことができた。
②膜蛋白質Xに対するAntibody-Drug Conjugate (ADC)の作成　　膜蛋白質Xの中和抗体をLMS細胞株であるSK-LMS-1に投与したところ、7日目に28.5%の増殖抑制が認められたが、Xenograftモデルでは有意な効果を認めなかった。そのため、膜蛋白質Xの中和抗体にMonomethyl auristatin EをconjugateしたADCを作成した。
③ATP7Bの作用を阻害する因子としてCuSO4を同定した　　我々はCuSO4の前投与を行わなかったSK-LMS-1細胞ではCisplatinの50%阻害濃度 (IC50)値は17.5 microMであったが、CuSO4を暴露した後にCisplatinを投与した群ではIC50が3.7 microMと著明に改善することを見いだした。加えて、CuSO4は低濃度では細胞傷害性を示さなかった。
④CuSO4前投与によりSK-LMS-1 XenograftモデルにおいてCisplatin 耐性が改善した　　SK-LMS-1 XenograftモデルにおいてCisplatin投与は有意な腫瘍抑制効果を認めなかった。しかし、CuSO4 1mg/kgを Cisplatin投与する3時間前に前投与した群ではCisplatin投与は有意な腫瘍増殖抑制効果を認めた。これらの結果からCuSO4はXenograftモデルにおいてもLMSのCisplatin耐性を改善させることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Copper ions are novel therapeutic agents for uterine leiomyosarcoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kakuda M, Matsuzaki S, Ueda Y, Shiomi M, Matsuzaki S, Kimura T, Fujita M, Egawa-Takata T, Kobayashi E, Serada S, Yoshino K, Naka T, Kimura T
  • 雑誌名: Am J Obstet Gynecol 巻: 222 ページ: 64.e1-64.e16
  • DOI: 10.1016/j.ajog.2019.07.030
  • 査読あり / オープンアクセス