好酸球性副鼻腔炎における短鎖脂肪酸の機能解析

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K11355
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 意元 義政 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 助教 (50418703)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: フィブリン / t-PA / GPR41 / GPR43 / 短鎖脂肪酸

研究実績の概要

好酸球性副鼻腔炎の鼻茸には好酸球を主体とする多数の炎症細胞が浸潤している。そして局所のTh2炎症が亢進し、難治化に関与していると考えられている。鼻茸組織におけるもう一つの病理学的特徴は、フィブリンの沈着である。フィブリンは凝固系の最終産物であり、組織修復や炎症反応の過程で生成され、通常であれば線溶系で分解される。しかし慢性炎症では、過剰なフィブリン沈着が炎症性サイトカインを産生する場となり、炎症反応を遷延化させることが知られている。鼻茸の上皮細胞では、線溶系因子である、tissue plasminogen activator(t-PA)が低下している。本研究では短鎖脂肪酸による鼻茸に対する影響を調べるために、①短鎖脂肪酸の受容体が気道上皮細胞に存在しているか、②短鎖脂肪酸を作用させるとt-PAが誘導されるかを検討した。
その結果、鼻茸の上皮細胞、鉤状突起の上皮細胞及び正常ヒト気道上皮細胞に短鎖脂肪酸受容体である、G protein coupled receptor 41（GPR41）とGPR43が存在していることを見出した。また短鎖脂肪酸の中で、酢酸、プロピオン酸、酪酸、そして吉草酸がt-PAをGPR41とGPR43依存性に気道上皮細胞から誘導することを見出した。短鎖脂肪酸により誘導されたt-PAは活性を持つことも確認した。これらの一連の反応が、GPR41とGPR43依存性に生じること、そして培地中のpHや細胞障害に影響を与えないことを見出した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまでの研究で、GPR41とGPR43が鼻上皮細胞に存在し、それらのアゴニストである短鎖脂肪酸を作用させることでt-PAが誘導されること、それらが活性を示すこと、そしてGPR41とGPR43依存性に一連の反応が生じていることを確認できた。
これらの結果から、好酸球性副鼻腔炎の新規治療薬として、GPR41とGPR43の特異的アゴニストが候補になりうることが示唆された。

今後の研究の推進方策

今後は短鎖脂肪酸による気道上皮細胞に対するt-PA以外の分子に対する影響を調べ、好酸球性副鼻腔炎の病態にどのように関与するかを調査する予定である。好酸球性副鼻腔炎の鼻茸中には、好酸球、肥満細胞、好塩基球など様々な炎症細胞が浸潤しているため、これらの細胞にGPR41やGPR43が存在しているかを確認し、短鎖脂肪酸がこれらの細胞に対しどのような影響を与えるかを調べる予定である。

次年度使用額が生じた理由

研究成果が順調に進行し、追加の遺伝子解析用のプライマーの購入を行わなかった。次年度に今後の研究のための試薬及び学会出張のために使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Reduced nasal nitric oxide levels in patients with eosinophilic chronic rhinosinusitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Kanako、Takabayashi Tetsuji、Imoto Yoshimasa、Sakashita Masafumi、Narita Norihiko、Fujieda Shigeharu
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 68 ページ: 225～232
  • DOI: 10.1016/j.alit.2018.09.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination therapy with montelukast and loratadine alleviates pharyngolaryngeal symptoms related to seasonal allergic rhinitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Imoto Yoshimasa、Takabayashi Tetsuji、Sakashita Masafumi、Tokunaga Takahiro、Morikawa Taiyo、Ninomiya Takahiro、Okamoto Masayuki、Narita Norihiko、Fujieda Shigeharu
  • 雑誌名: The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice 巻: 7 ページ: 1068～1070.e3
  • DOI: 10.1016/j.jaip.2018.07.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Short-chain fatty acids induce tissue plasminogen activator in airway epithelial cells via GPR41&43 (2018)
  • 著者名/発表者名: Imoto Y.、Kato A.、Takabayashi T.、Sakashita M.、Norton J. E.、Suh L. A.、Carter R. G.、Weibman A. R.、Hulse K. E.、Stevens W.、Harris K. E.、Peters A. T.、Grammer L. C.、Tan B. K.、Welch K.、Conley D. B.、Kern R. C.、Fujieda S.、Schleimer R. P.
  • 雑誌名: Clinical & Experimental Allergy 巻: 48 ページ: 544～554
  • DOI: 10.1111/cea.13119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression and Functional Analysis of CST1 in Intractable Nasal Polyps (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato Yukinori、Takabayashi Tetsuji、Sakashita Masafumi、Imoto Yoshimasa、Tokunaga Takahiro、Ninomiya Takahiro、Morikawa Taiyo、Yoshida Kanako、Noguchi Emiko、Fujieda Shigeharu
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 巻: 59 ページ: 448～457
  • DOI: 10.1165/rcmb.2017-0325OC
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA Methylation of Proximal PLAT Promoter in Chronic Rhinosinusitis With Nasal Polyps (2018)
  • 著者名/発表者名: Kidoguchi Masanori、Noguchi Emiko、Nakamura Takako、Ninomiya Takahiro、Morii Wataru、Yoshida Kanako、Morikawa Taiyo、Kato Yukinori、Imoto Yoshimasa、Sakashita Masafumi、Takabayashi Tetsuji、Fujieda Shigeharu
  • 雑誌名: American Journal of Rhinology & Allergy 巻: 32 ページ: 374～379
  • DOI: 10.1177/1945892418782236
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of SESN1 reduces cisplatin and hyperthermia resistance through increasing reactive oxygen species (ROS) in human maxillary cancer cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Narita Norihiko、Ito Yumi、Takabayashi Tetsuji、Okamoto Masayuki、Imoto Yoshimasa、Ogi Kazuhiro、Tokunaga Takahiro、Matsumoto Hideki、Fujieda Shigeharu
  • 雑誌名: International Journal of Hyperthermia 巻: 35 ページ: 269～278
  • DOI: 10.1080/02656736.2018.1496282
  • 査読あり
• [学会発表] Serum leptin levels reflect the severity of eosinophilic chronic rhinosinusitis according to Japanese Epidemiological Survey of Refractory Eosinophilic Chronic Rhinosinusitis (JESREC Study) (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshimasa Imoto, Yukinori Kato, Tetsuji Takabayashi, Kanako Yoshida, Takahiro Tokunaga, Taiyo Morikawa, Takahiro Ninomiya, Yumi Ito, Kazuhiro Ogi a, Yukinori Kimura, Masafumi Kanno, Toshiki Tsutsumiuchi, Masafumi Sakashita, Masayuki Okamoto, Norihiko Narita, Shigeharu Fujieda
  • 学会等名: AAAAI Annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 短鎖脂肪酸による好酸球性副鼻腔炎の新規治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 意元義政
  • 学会等名: 第57回日本鼻科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 短鎖脂肪酸は好酸球性副鼻腔炎の新規治療薬となりうるか (2018)
  • 著者名/発表者名: 意元義政、高林哲司、徳永貴広、坂下雅文、藤枝重治
  • 学会等名: 第67回日本アレルギー学会総会
• [学会発表] New strategy foreosinophilic chronic rhinosinusitis by using short chain fatty acids (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshimasa Imoto
  • 学会等名: Joint Congress of Asia Pacific Association of Allergy, Asthma and Clinical Immunology, Asia Pacific Association of Pediatric Allergy, Respirology and Immunology
  • 国際学会 / 招待講演