錐体機能不全の病態解明に向けた臨床的、遺伝学的研究

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K11434
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 林 孝彰 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (10297418)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 錐体ジストロフィ / 全エクソーム解析 / 遺伝性網膜疾患 / 網膜電図 / 遺伝子変異 / 黄斑萎縮

研究実績の概要

2019年度は、以下の研究成果が得られた。
1. これまでにGUCA1A遺伝子変異に関連した日本人常染色体優性錐体ジスロトフィ(COD)の報告はない。遺伝性網膜疾患と診断され全エクソーム解析が施行された1192家系を検討し、3家系に3種類の変異(p.Y99N, p.Y99S, p.L151F)がみつかり、p.Y99Nとp.Y99Sは新規変異であった。変異を有する9例において、若年発症の進行性黄斑萎縮を認めた。全視野網膜電図では錐体応答は全例において著しい振幅減弱もしくは消失を認めた一方、杆体応答は若年者で温存される傾向にあったが、一部の高齢者では反応が消失していた。本研究は、GUCA1A関連CODの表現型と遺伝子型の相関を明らかにした。
2. 過去にRDH5遺伝子変異による白点状眼底に対して、マルチモーダルイメージング及び網膜電図を多数例で評価した報告はない。22家系25例について、RDH5変異および臨床像について検討した。新規変異(p.Q87X)を含め計8種類の変異(p.G35S、p.G107R、p.R167H、p.A240GfsX19、p.R278X、p.R280H、p.L310delinsEV)が全例で両アレル変異が検出され、p.L310delinsEVが高頻度(30/46アレル, 65.2%)にみられた。視力は44眼(88%)で矯正視力0.8以上であった。一方、OCTによる黄斑部異常は12例24眼でみられ、10例(83.8%)が0.8以上であった。黄斑部異常を認めた症例の平均年齢(58.6 ±11.1歳)は、それを認めない症例の平均年齢(29.3 ± 19.4歳)より有意に高かった。網膜電図を施行した23眼中17眼(73.9%)で錐体応答低下が観察された。RDH5関連白点状眼底は、進行性に黄斑部異常や錐体応答低下をきたす可能性があることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical Course and Electron Microscopic Findings in Lymphocytes of Patients with DRAM2-Associated Retinopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuniyoshi Kazuki、Hayashi Takaaki、Kameya Shuhei、Katagiri Satoshi、Mizobuchi Kei、Tachibana Toshiaki、Kubota Daiki、Sakuramoto Hiroyuki、Tsunoda Kazushige、Fujinami Kaoru、Yoshitake Kazutoshi、Iwata Takeshi、Nakano Tadashi、Kusaka Shunji
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 1331～1331
  • DOI: 10.3390/ijms21041331
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic Spectrum of EYS-associated Retinal Disease in a Large Japanese Cohort: Identification of Disease-associated Variants with Relatively High Allele Frequency (2020)
  • 著者名/発表者名: Yang Lizhu、Fujinami Kaoru、Ueno Shinji、Kuniyoshi Kazuki、Hayashi Takaaki、他
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 5497
  • DOI: 10.1038/s41598-020-62119-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RDH5-Related Fundus Albipunctatus in a Large Japanese Cohort (2020)
  • 著者名/発表者名: Katagiri Satoshi、Hayashi Takaaki、他
  • 雑誌名: Investigative Opthalmology & Visual Science 巻: 61 ページ: 53～53
  • DOI: 10.1167/iovs.61.3.53
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Coexistence of GNAT1 and ABCA4 variants associated with Nougaret-type congenital stationary night blindness and childhood-onset cone-rod dystrophy (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Hosono K, Kurata K, Katagiri S, Mizobuchi K, Ueno S, Kondo M, Nakano T, Hotta Y
  • 雑誌名: Documenta Ophthalmologica 巻: 140 ページ: 1140～157
  • DOI: 10.1007/s10633-019-09727-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterozygous GGC repeat expansion of NOTCH2NLC in a patient with neuronal intranuclear inclusion disease and progressive retinal dystrophy (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Takaaki、Katagiri Satoshi、Mizobuchi Kei、Yoshitake Kazutoshi、Kameya Shuhei、Matsuura Tomokazu、Iwata Takeshi、Nakano Tadashi
  • 雑誌名: Ophthalmic Genetics 巻: 41 ページ: 93～95
  • DOI: 10.1080/13816810.2020.1723119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term observation of a Japanese mucolipidosis IV patient with a novel homozygous p.F313del variant of MCOLN1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Takaaki、Hosono Katsuhiro、Kubo Akiko、Kurata Kentaro、Katagiri Satoshi、Mizobuchi Kei、Kurai Minehiro、Mamiya Norihito、Kondo Mineo、Tachibana Toshiaki、Saitsu Hirotomo、Ogata Tsutomu、Nakano Tadashi、Hotta Yoshihiro
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics Part A 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.61575
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-Resolution Retinal Imaging Reveals Preserved Cone Photoreceptor Density and Choroidal Thickness in Female Carriers of Choroideremia (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Kai、Gocho Kiyoko、Akeo Keiichiro、Kikuchi Sachiko、Kubota Daiki、Katagiri Satoshi、Fujinami Kaoru、Tsunoda Kazushige、Iwata Takeshi、Yamaki Kunihiko、Igarashi Tsutomu、Nakano Tadashi、Takahashi Hiroshi、Hayashi Takaaki、Kameya Shuhei
  • 雑誌名: Ophthalmic Surgery, Lasers and Imaging Retina 巻: 50 ページ: 76～85
  • DOI: 10.3928/23258160-20190129-03
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] X-linked Retinitis Pigmentosa in Japan: Clinical and Genetic Findings in Male Patients and Female Carriers (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurata Kentaro、Hosono Katsuhiro、Hayashi Takaaki、Mizobuchi Kei、Katagiri Satoshi、Miyamichi Daisuke、Nishina Sachiko、Sato Miho、Azuma Noriyuki、Nakano Tadashi、Hotta Yoshihiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 ページ: 1518～1518
  • DOI: 10.3390/ijms20061518
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel biallelic loss-of-function KCNV2 variants in cone dystrophy with supernormal rod responses (2019)
  • 著者名/発表者名: Kutsuma T, Katagiri S, Hayashi T, Yoshitake K, Iejima D, Gekka T, Kohzaki K, Mizobuchi K, Baba Y, Terauchi R, Matsuura T, Ueno S, Iwata T, Nakano T
  • 雑誌名: Documenta Ophthalmologica 巻: 138 ページ: 229～239
  • DOI: 10.1007/s10633-019-09679-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenotypical Characteristics of POC1B-Associated Retinopathy in Japanese Cohort: Cone Dystrophy With Normal Funduscopic Appearance (2019)
  • 著者名/発表者名: Kameya Shuhei、Fujinami Kaoru、Ueno Shinji、Hayashi Takaaki、他
  • 雑誌名: Investigative Opthalmology & Visual Science 巻: 60 ページ: 3432～3432
  • DOI: 10.1167/iovs.19-26650
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and genetic characteristics of 14 patients from 13 Japanese families with RPGR-associated retinal disorder: report of eight novel variants (2019)
  • 著者名/発表者名: Mawatari Go、on behalf of the JEGC study group、Fujinami Kaoru、Liu Xiao、Yang Lizhu、Yokokawa Yu-Fujinami、Komori Shiori、Ueno Shinji、Terasaki Hiroko、Katagiri Satoshi、Hayashi Takaaki、Kuniyoshi Kazuki、Miyake Yozo、Tsunoda Kazushige、Yoshitake Kazutoshi、Iwata Takeshi、Nao-i Nobuhisa
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 6 ページ: 34
  • DOI: 10.1038/s41439-019-0065-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autosomal dominant optic atrophy with OPA1 gene mutations accompanied by auditory neuropathy and other systemic complications in a Japanese cohort (2019)
  • 著者名/発表者名: Maeda-Kitahira A, Nakamura N, Hayashi T, Katagiri S, Shimizu S, Ohde H, Matsunaga T, Kaga K, Nakano T, Kameya S, Matsuura T, Fujinami K, Iwata T, Tsunoda K
  • 雑誌名: Molecular Vision 巻: 25 ページ: 559～573
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Stages of Occult Macular Dystrophy Based on Optical Coherence Tomographic Findings (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Natsuko、Tsunoda Kazushige、Mizuno Yoshinobu、Usui Tomoaki、Hatase Tetsuhisa、Ueno Shinji、Kuniyoshi Kazuki、Hayashi Takaaki、Katagiri Satoshi、Kondo Mineo、Kameya Shuhei、Yoshitake Kazutoshi、Fujinami Kaoru、Iwata Takeshi、Miyake Yozo
  • 雑誌名: Investigative Opthalmology & Visual Science 巻: 60 ページ: 4691～4691
  • DOI: 10.1167/iovs.19-27486
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of GUCA1A-associated dominant cone/cone-rod dystrophy: low prevalence among Japanese patients with inherited retinal dystrophies (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizobuchi Kei、Hayashi Takaaki、Katagiri Satoshi、Yoshitake Kazutoshi、Fujinami Kaoru、Yang Lizhu、Kuniyoshi Kazuki、Shinoda Kei、Machida Shigeki、Kondo Mineo、Ueno Shinji、Terasaki Hiroko、Matsuura Tomokazu、Tsunoda Kazushige、Iwata Takeshi、Nakano Tadashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 16851
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52660-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] GNAT1及びABCA4遺伝子変異重複による若年発症錐体杆体ジストロフィが疑われた同胞例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 1.林孝彰、細野克博、片桐聡、溝渕圭、倉田健太郎、中野匡、堀田喜裕
  • 学会等名: 第123回日本眼科学会総会
• [学会発表] 日本人X連鎖性網膜色素変性症の遺伝型と臨床像の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 2.倉田健太郎、細野克博、溝渕圭、片桐聡、宮道大督、仁科幸子、東範行、中野匡、林孝彰、堀田喜裕
  • 学会等名: 第123回日本眼科学会総会
• [学会発表] 全エクソーム解析により診断されたムコリピドーシスIV型の1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 6.林孝彰、細野克博、久保朗子、倉田健太郎、片桐聡、近藤峰生、中野匡、堀田喜裕
  • 学会等名: 第75回日本弱視斜視学会総会・第44回日本小児眼科学会総会
• [学会発表] シンポジウム「網脈絡膜ジストロフィの最前線(JEGCスタディ総括Part 1」白点状眼底、常染色体優性視神経萎縮 (2019)
  • 著者名/発表者名: 林孝彰
  • 学会等名: 第67回日本臨床視覚電気生理学会
  • 招待講演
• [学会発表] RDH5遺伝子変異を認めた白点状眼底の臨床像 (2019)
  • 著者名/発表者名: 17.林孝彰、片桐聡、上野真治、國吉一樹、近藤峰生、角田和繁、近藤寛之、岩田岳、松浦知和、中野匡
  • 学会等名: 第73回日本臨床眼科学会