| 研究課題/領域番号 |
17K11451
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| 研究機関 | 山口大学 |
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研究代表者 |
木村 和博 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (60335255)
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| 研究分担者 |
山田 直之 山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (70437630)
寺西 慎一郎 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (90649360)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 滲出型加齢黄斑変性 / レチノイン酸 / 網膜下線維性瘢痕 |
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| 研究実績の概要 |
滲出型加齢黄斑変性は、網脈絡膜に存在する新生血管とそれに伴う増殖性変化を本体とする疾患である。近年抗VEGF剤の硝子体投与によりかなりの治療効果を得ることが出来るようになってきた。しかしながら、重症や再発例では抗VEGF剤にて治癒にいたらず、二次的に形成された網膜下の線維性瘢痕組織が視力予後に多大な影響をもたらす。現在、滲出型加齢黄斑変性の治療において、未だ網膜下に形成される線維性瘢痕組織への特異的な治療法が存在しない。本研究では網膜色素上皮細胞を基点とした網膜下線維性瘢痕の形成、網膜組織破壊の病態解明を行い、レチノイン酸受容体およびその特異的なリガンドによる線維性瘢痕の形成における役割を明らかにすることを目的とする。最終的にはレチノイン酸受容体リガンドを介した網膜下瘢痕形成抑制の新規治療薬を開発することが最終目標である。本研究では線維化の中心的な役割を果たすTGF－β２による網膜色素上皮細胞の細胞収縮、上皮間葉系移行に対して、レチノイン酸受容体アゴニストの中でRAR-α、γアゴニストに抑制作用があることが明らかになった。まずはRAR-αアゴニストの細胞収縮、上皮間葉系移行の分子機序について検討した。RAR-αアゴニストは、細胞収縮に寄与するMMPsの発現を濃度依存性に抑制した。さらに、網膜色素上皮細胞と細胞外基質との接着に関与する接着斑構成蛋白質パキシリンの発現、チロシンリン酸化について検討した。結果として、RAR-αアゴニストは、パキシリンの発現、チロシンリン酸化を優位に抑制した。これらの研究結果からRAR-αアゴニストが網膜色素上皮細胞の細胞収縮、上皮間葉系移行を抑制し、網膜下の線維性瘢痕組織形成を抑制する可能性が示唆された。RAR-γアゴニストについても同様の検討を今後行っていく予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
滲出型加齢黄斑変性は、網脈絡膜に存在する新生血管とそれに伴う増殖性変化を本体とする疾患であるが、二次的に形成された網膜下の線維性瘢痕組織が視力予後に多大な影響をもたらす。この網膜下に形成される線維性瘢痕組織への特異的な治療法が存在しない。これまでの研究でレチノイン酸がin vitroで網膜色素上皮細胞を基点としたTGF－β２による網膜色素上皮細胞の細胞収縮を抑制することを明らかにしていた。本研究でレチノイン酸受容体アゴニストの中でRAR-α、γアゴニストに網膜色素上皮細胞の細胞収縮の抑制作用があることが明らかになった。RAR-αアゴニストはRAR-γアゴニストほどの網膜色素上皮細胞の細胞収縮抑制作用はないが、細胞外基質の分解酵素のMMPｓの発現抑制や網膜色素上皮細胞と細胞外基質との接着に寄与する接着斑構成分子のパキシリンのリン酸化を抑制することが明らかになった。RAR-γアゴニストについては、網膜色素上皮細胞の細胞収縮及び上皮間葉系移行の抑制が明らかとなった。RAR-αアゴニスト同様に、MMPsの発現、活性化を抑制し、パキシリンのリン酸化抑制も明らかにした。さらに上皮間葉系移行の分子マーカーであるα-SMアクチンやフィブロネクチンの発現についても抑制した。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究でレチノイン酸受容体アゴニストの中でRAR-α、γアゴニストによる、TGF－β２刺激下での網膜色素上皮細胞の細胞収縮の抑制作用があることが明らかになった。RAR-αアゴニストについては、さらに血管新生、網膜下瘢痕モデルマウスを用いてin vivoでの効果を検討する。RAR-γアゴニストについても同様に血管新生、網膜下瘢痕モデルマウスの効果をさらに詳細に検討する。RAR-αアゴニスト、RAR-γアゴニストともに同様に、TGF－β２による網膜色素上皮細胞への抑制作用をより詳細に解析するため、次世代シークエンサーを用いてexpression profileを行い詳細な遺伝子発現制御についても明らかにする。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
RAR-αアゴニスト、RAR-γアゴニストについては、血管新生、網膜下瘢痕モデルマウスを用いてin vivoでの効果を検討する。このため多くのマウスを購入する必要がある。さらに、RAR-αアゴニスト、RAR-γアゴニストともに同様に、TGF－β２による網膜色素上皮細胞への抑制作用をより詳細に解析するため、次世代シークエンサーを用いてexpression profileを行う。これらに関して研究費が必要となる。Expression profileの解析費用ついては、平成30年度に実施することになったため、研究費の未使用額が生じた。この未使用額については、平成30年度に行う次世代シークエンサーを用いた解析費用に併せて使用する。
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