| 研究実績の概要 |
滲出型加齢黄斑変性は、網脈絡膜に存在する新生血管とその増殖性変化を本体とする疾患である。新生血管退縮にはVEGF剤で治療効果が得られてきている。一方で、二次的に形成された網膜下の線維性瘢痕組織は視力予後に多大な影響をもたらし、これへの特異的な治療法が存在しない。本研究の目的は、網膜色素上皮細胞（RPE）を基点とした網膜下線維性瘢痕の形成の病態解明を行い、レチノイン酸受容体(RARs:RAR-α,β,γ）およびその特異的なリガンドによる線維性瘢痕の形成における役割を明らかにし、さらにRARsリガンドを介した網膜下瘢痕形成抑制の新規治療薬を開発することである。我々は、RPEにおける上皮間葉系移行（EMT）にレチノイン酸を介する制御機構が関与していることを明らかにしてきた。レチノイン酸シグナルは、レチノイン酸受容体(RARs:RAR-α,β,γ）を介する制御機構が作用発現に関与している。我々は、RPEのEMTにおいて、RAR-αとγを介したシグナル経路が重要である事を明らかにした。RAR-αアゴニスト(Am580)とRAR-γ アゴニスト(parovalotene)を用いることで、EMTマーカーであるα-SMAやFNの発現やMMPs発現を抑制した。また、これらは接着斑構成分子のパキシリンの発現を低下させ、細部外基質からのEMT活性化を抑えた。更に、マウス網膜下瘢痕形成モデルにてこれらの化合物を硝子体内投与することで、線維化を抑制した。一方で、マウスレーザー誘導の脈絡膜新生血管モデルにおいて、両化合物は新生血管形成を抑制できなかった。本研究にて、RARｓを起点とした網膜下線維性瘢痕形成、収縮の活性化因子、活性化経路が明らかとなった。これらのアゴニストさらにはレチノイン酸を介するシグナル経路が網膜障害抑制への新たな治療法のターゲットとなることが期待される。
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