| 研究課題/領域番号 |
17K11477
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| 研究機関 | 新潟大学 |
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研究代表者 |
田中 惠子 新潟大学, 脳研究所, 非常勤講師 (30217020)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 急性視神経炎 / 抗MOG抗体 / 抗AQP4抗体 / 抗原エピトープ / ヒト型MOG発現マウス / 炎症病態機序 |
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| 研究実績の概要 |
自己抗体が介在する急性視神経炎の診断マーカーとして、抗myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) 抗体および抗aquaporin (AQP) 4抗体が知られるが、各抗体陽性例の臨床的特徴・治療反応性・病態機序は不明である。本研究では、抗MOG抗体陽性群を抗AQP4抗体陽性群と対比させて、その臨床的特徴を明らかにし、抗MOG抗体による視神経炎発症の意義を明らかにすることを目的とし、現時点で以下の結果を得ている。
1）全国の神経眼科33施設での急性発症視神経炎531例について抗MOG抗体および抗AQP4抗体検査を行なった。抗MOG抗体陽性例は10%を占め、抗AQP4抗体陽性例が12%であった。抗MOG抗体陽性視神経炎は抗AQP4抗体陽性群に比べ、視神経の前半に病変が強く高度の浮腫を呈するが、免疫療法に反応して視機能の改善が速やかであった。また、両者間で再発回数には差がないものの視機能予後はMOG群で良好であった。これらの詳細な結果はOphthalmology誌に投稿し採択された。
2）MOG蛋白上で抗体が結合するエピトープも解析を行ない、細胞外ドメインの42番目のアミノ酸が抗体認識に重要であることを明らかにした。さらに、視神経炎群と脊髄炎群ではその抗体結合部位に差があることを明らかにした（論文作成中）。
3）本症の発症病態研究には、本症患者に生じる抗体が認識するMOG蛋白を発現するモデル系が必須である。しかしながら、患者に生じる抗MOG抗体はマウスのMOGに対する反応が極めて不良であるため、ヒト抗体が結合するヒト型MOGを発現する遺伝子改変マウスを作製し、すでにキメラ型が誕生している状態である。今後交配を進め、ヒト型MOG発現マウスを用いての疾患由来抗体の反応を臨床的、免疫学的、病理形態学的に解析し、その炎症動態を明らかにする。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
1)視神経炎531例について、抗MOG抗体および抗AQP4抗体を、それぞれの抗原蛋白を細胞膜に発現させて検出するcell-based assay法にて抗体検査を行い、各抗体陽性例の臨床特徴を抽出し、それぞれが治療反応性、経過予後が異なることを明らかにした。これらの結果をOphthalmology誌に発表した。
2)ヒトに生じる抗MOG抗体が結合するMOG蛋白上のエピトープを明らかにし、視神経炎を生じる例と脊髄炎を呈する例ではその認識部位が異なることを明らかにした(論文作成中)。
3)ヒト型MOG遺伝子を発現するマウスの作製に成功しており、今後はMOGが標的となる抗体の作用を、マウスの視機能、形態変化、免疫動態を解析してその炎症病態を明らかにしていく。
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| 今後の研究の推進方策 |
１．これまで、抗MOG抗体陽性視神経炎及び抗AQP4抗体陽性視神経炎多数例の臨床情報を収集してきた。これらを基に多項目に及ぶ詳細なデータベースを作成し、病状経過と治療法や抗体価との関係を明らかにし、至適治療法の検討を進める。
２．抗MOG抗体陽性例は視神経炎を呈する頻度が高いものの，脊髄炎や広汎な大脳病変を主徴とする病型を呈することもあるため、病型により抗体が認識するMOG構造の差違についての検討を進める。
３．ヒト型MOGを発現する遺伝子改変マウスを作製し、マウスの脳内に抗MOG抗体陽性患者IgG分画を投与して作成した疾患モデルについて，詳細な視機能および行動解析、視神経・その他の中枢神経組織の形態学的，免疫学的検討を加える。本抗体を生じない他の炎症性神経疾患および非神経疾患患者由来のIgG投与マウスについても同様の手法で検討を加え，抗体陽性群との比較検討を行う。これにより，視神経炎における抗MOG抗体の病態への関与を明らかにし，抗MOG抗体が介在する視神経炎発症病態の解析、それに基づいた治療法を策定する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
今年度に作製していたヒト型MOG発現遺伝子改変マウスの誕生にこぎ着けたところであり、次年度は、ヒト型MOG発現遺伝子改変マウスの飼育、マウス脳内への抗体注入システムに関わる物品の購入，免疫組織染色に使用する各種抗体の購入に研究費を使用予定である。
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