| 研究課題/領域番号 |
17K11477
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| 研究機関 | 新潟大学 |
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研究代表者 |
田中 惠子 新潟大学, 脳研究所, 非常勤講師 (30217020)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 急性視神経炎 / 抗MOG抗体 / 抗AQP4抗体 / 抗原エピトープ / ヒト型MOG発現マウス / 炎症病態機序 |
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| 研究実績の概要 |
自己抗体が関与する急性視神経炎の報告が相次いでいる。急性視神経炎は、高度視力低下を生じるため早急の治療を要する。現在、急性視神経炎を生じる自己抗体には、抗myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) 抗体および抗aquaporin (AQP) 4抗体が知られる。いずれも視神経炎に加え、中枢神経の様々な部位に炎症を生じるが、抗体によって臨床的特徴、治療反応性、予後などが異なることが明らかになってきた。本研究では、各抗体陽性群の臨床的特徴を明らかにし、各抗体の視神経傷害機序を動物モデルを用いて比較検討し、視神経炎発症の機序を明らかにすることを目的とした。現時点で得られた結果を示す。
1）全国神経眼科33施設の急性発症視神経炎531例ではMOG抗体・AQP4抗体の頻度は、それぞれ10%・12%であった。MOG抗体陽性群はAQP4抗体陽性群に比べ、視神経の前半部に高度の浮腫を呈するが、免疫療法により視機能の改善が速やかであった。両者とも再発回数は同様ながら視機能予後はMOG群で良好であった。これらの結果はOphthalmology誌に発表した。
2）疾患モデル動物作製に向け、MOGおよびAQP4蛋白上で抗体が結合するエピトープを解析し、それぞれ細胞外ドメインの特定の領域のアミノ酸が抗体認識に重要であることを明らかにした。
3）MOG抗体関連視神経炎の発症病態研究には、本症患者に生じる抗体が認識するMOG蛋白を発現するモデル系が必須である。しかしながら、患者に生じるMOG抗体はマウスのMOGに対する反応が極めて不良であるため、ヒト抗体が結合するヒト型MOGを発現する遺伝子改変マウスを作製している。ヒト型MOG発現マウス、すでに作製が完了しているAQP4発現マウスを用いての疾患由来抗体の反応を臨床的、免疫学的、病理形態学的に解析し、その炎症動態を明らかにする。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
ヒト視神経炎患者の多数例についての臨床像の特徴を明らかにして論文化した。動物モデルについては、ヒト型MOGをキメラ状態で発現するマウスを得たが、産仔が少なく、その後の解析に時間を要している状況である。
1)視神経炎531例について、MOG抗体およびAQP4抗体を、それぞれの抗原蛋白を細胞膜に発現させて検出するcell-based assay法にて抗体検査を行い、各抗体陽性例の臨床特徴を抽出し、それぞれが治療反応性、経過予後が異なることを明らかにした。これらの結果をOphthalmology誌に発表した。
2)ヒトに生じるMOG抗体が結合するMOG蛋白上のエピトープを明らかにし、視神経炎を生じる例の抗体に共通の抗原結合部位が見られることを明らかにした。
3)ヒト型MOG遺伝子を安定して発現するマウスの作製を進めている。今後はヒト型MOG発現マウス、すでに作製したヒト型AQP4発現マウスを用いて、各抗体の作用を、マウスの視機能、形態変化、免疫動態を解析してその炎症病態を明らかにする。
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| 今後の研究の推進方策 |
１．抗MOG抗体陽性視神経炎及び抗AQP4抗体陽性視神経炎多数例の臨床情報に基づいて、病状経過と治療法や抗体価との関係を明らかにし、至適治療法の検討を進める。
２．ヒト型MOGを安定して発現する遺伝子改変マウスについて、解析に必要な匹数を確保し、患者抗体IgG投与群、対照群それぞれについて、詳細な視機能および行動解析、視神経・その他の中枢神経組織の形態学的，免疫学的検討を加える。既存のAQP4発現マウスについても同様の検討を行い、各群間での比較検討を行う。これにより，視神経炎における抗MOG抗体および抗AQP4抗体の病態への関与を明らかにし，各抗体が介在する視神経炎発症病態の解析、それに基づいた治療法を策定する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
COVID-19感染状況下で、順調なマウスの供給が得られず、解析に必要なヒト型MOGを安定発現するマウスを得ることが困難であったため、今年度に本課題の研究を進めることが困難であった。次年度使用額に計上した研究費は、免疫組織染色に使用する抗体の購入に使用予定である。
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