小児悪性軟部腫瘍におけるFOXM1と主要なシグナル伝達経路の標的分子としての評価

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K11512
• 研究機関: 琉球大学
• 研究代表者: 久田 正昭 琉球大学, 医学部附属病院, 助教 (40381230)
• 研究分担者: 田口 智章 九州大学, 医学研究院, 教授 (20197247) ; 木下 義晶 九州大学, 大学病院, 准教授 (80345529) ; 宗崎 良太 九州大学, 医学研究院, 講師 (10403990) ; 孝橋 賢一 九州大学, 医学研究院, 講師 (10529879) ; 武本 淳吉 九州大学, 大学病院, その他 (60621711)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 小児悪性軟部腫瘍 / FOXM1 / 悪性ラブドイド腫瘍 / 横紋筋肉腫 / 滑膜肉腫 / シグナル伝達回路 / SMARCB1/INI1

研究実績の概要

Forkhead box M1 (FOXM1)は細胞周期の進行、細胞増殖、細胞分化、血管形成、アポトーシス、DNA損傷修復および組織恒常性を含む広い範囲の生物学的プロセスの調節において重要な役割を果たしている。FOXM1発現の上昇は多くの癌腫や肉腫において指摘されている。また、我々の過去の研究(難治性小児悪性軟部腫瘍におけるFOXMおよび関連蛋白発現と治療標的としての評価、基盤C、課題番号26462708)において、横紋筋肉腫や滑膜肉腫におけるFOXM1とその関連蛋白の発現を評価し、FOXM1の治療標的としての可能性について報告した。この研究では、小児悪性軟部腫瘍（横紋筋肉腫およびEwing肉腫、滑膜肉腫、悪性ラブドイド腫瘍）におけるFOXM1と主要なシグナル伝達回路について解析を行う予定である。
本年度は小児悪性軟部腫瘍でも特に悪性度の高い悪性ラブドイド腫瘍（Malignant rhabdoid tumor、以下MRT）21例について検討を行った。発生部位別の内訳は腎原発5例、中枢神経原発4例、腎外中枢神経外組織原発12例。これらについて、FOXM1の免疫組織化学染色を施行し、5％以上の核発現を認めるものを陽性とした。
結果は腎原発2例（40％）、中枢神経原発2例（50％）、腎外中枢神経外組織原発3例（25％）で陽性となった。
FOXM1は細胞周期や腫瘍の増殖と強い関係にあり、高悪性度腫瘍では陽性率が高い傾向にあるが、MRTではFOXM1陽性が全体の33％にとどまっていた。MRTはSMARCB1/INI1遺伝子異常で引き起こされる腫瘍と言われており、他の遺伝子異常が極めて少ないことが特徴とされている。このことが、他の腫瘍と異なる結果をきたした要因とも考えられるが、解明のためにはSMARCB1/INI1とFOXM1との相互作用についてさらなる検討が必要と考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

多くの癌腫に関して、FOXM1の陽性率と悪性度とは相関しているといわれている。しかしながら、悪性ラブドイド腫瘍（Malignant rhabdoid tumor、以下MRT）では一致しておらず、非常に特異な所見を呈した。FOXM1には様々な腫瘍発生・増殖に関する因子が相互作用をしていることが示唆されている。今回の結果はMRTの腫瘍増殖を考えるうえで重要で、今後のさらなる展開がのぞめるものと考えられ、おおむね順調に進展していると考える。

今後の研究の推進方策

FOXM1とSMARCB1/INI1との相互作用を検討することが最重要課題である。そのため、その他のSMARCB1/INI1発現異常をきたす腫瘍についてFOXM1発現について検討を行い、臨床病理学的因子との対比を行う予定である。

次年度使用額が生じた理由

研究代表者の九州大学から琉球大学への移動に伴い、琉球大学において細胞株実験の研究を継続するために設備準備が必要であったが着手できなかった。平成30年度より細胞株実験を琉球大学にて開始できるよう、設備準備に着手する予定。

研究成果

• [雑誌論文] SWI/SNF Chromatin-remodeling Complex Status in SMARCB1/INI1-preserved Epithelioid Sarcoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Kohashi Kenichi、Yamamoto Hidetaka、Yamada Yuichi、Kinoshita Izumi、Taguchi Tomoaki、Iwamoto Yukihide、Oda Yoshinao
  • 雑誌名: The American Journal of Surgical Pathology 巻: 42 ページ: 312～318
  • DOI: 10.1097/PAS.0000000000001011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Soft tissue sarcomas: From a morphological to a molecular biological approach (2017)
  • 著者名/発表者名: Oda Yoshinao、Yamamoto Hidetaka、Kohashi Kenichi、Yamada Yuichi、Iura Kunio、Ishii Takeaki、Maekawa Akira、Bekki Hirofumi
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 67 ページ: 435～446
  • DOI: 10.1111/pin.12565
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histological and immunohistochemical characteristics of undifferentiated small round cell sarcomas associated with CIC-DUX4 and BCOR-CCNB3 fusion genes (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada Yuichi, Kuda Masaaki, Kohashi Kenichi, Yamamoto H, Takemoto J, Ishii T, Iura K, Maekawa A, Bekki H, Ito T, Otsuka H, Kuroda M, Honda Y, Sumiyoshi S, Inoue T, Kinoshita N, Nishida A, Yamashita K, Ito I, Komune S, Taguchi T, Iwamoto Y, Oda Y.
  • 雑誌名: Virchows Archiv 巻: 470 ページ: 373～380
  • DOI: 10.1007/s00428-017-2072-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oncogenic roles of SMARCB1/INI1 and its deficient tumors (2017)
  • 著者名/発表者名: Kohashi Kenichi、Oda Yoshinao
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 ページ: 547～552
  • DOI: 10.1111/cas.13173
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer-testis antigen expression in synovial sarcoma: NY-ESO-1, PRAME, MAGEA4, and MAGEA1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Iura Kunio、Maekawa Akira、Kohashi Kenichi、Ishii Takeaki、Bekki Hirofumi、Otsuka Hiroshi、Yamada Yuichi、Yamamoto Hidetaka、Harimaya Katsumi、Iwamoto Yukihide、Oda Yoshinao
  • 雑誌名: Human Pathology 巻: 61 ページ: 130～139
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2016.12.006
  • 査読あり
• [学会発表] 11q欠失を認めたINRG Stage MSの左副腎神経芽腫の1乳児例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 久田正昭, 佐辺直也, 大城登喜子, 喜友名しのぶ, 屋宜孟, 松田竹広, 比嘉猛, 浜田聡, 百名伸之, 西巻正
  • 学会等名: 第47回九州地区小児固形悪性腫瘍研究会
• [学会発表] 思春期早発症を呈した小児精巣Leydig細胞腫の1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 久田 正昭, 武本 淳吉, 宗崎 良太, 孝橋 賢一, 木下 義晶, 小田 義直, 田口 智章
  • 学会等名: 第53回日本小児外科学会学術集会