神経芽腫に対するMEK阻害剤の前臨床試験

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K11517
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 東 真弓 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10380453)
• 研究分担者: 文野 誠久 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40405254) ; 田尻 達郎 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80304806)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 神経芽腫 / MEK阻害剤

研究実績の概要

本研究にて我々は、MEK阻害剤の神経芽腫への臨床応用を目的とした前臨床研究として、以下の２項目の解析をおこなった。1. マウスモデルでのMEK阻害剤の有効性および有害性の解析: ヌードマウスに神経芽腫細胞株を接種させた腫瘍モデルにMEK阻害剤の投薬を行い、抗腫瘍効果の解析を行った。同時に、マウスへの有害事象の有無の観察を行った。結果：MEK阻害剤2剤 (trametinib、CH5126766)の2剤を神経芽腫細胞株接種ヌードマウスに投与した結果、短期予後ではpERK陽性神経芽腫細胞株接種モデルにおいて、MEK阻害剤投与群に有意に腫瘍抑制効果が認められた。pERK陰性神経芽腫細胞接種モデルにおいては、抗腫瘍効果は認められなかった。長期投与では、pERK陽性神経芽腫細胞株接種モデルにおいても、腫瘍の再増大が認められた。有害事象は認められなかった(Takeuchi J Pediatr Surg. 2018 Dec;53(12):2454-2459.)。2.MEK阻害剤の感受性解析のための臨床検体におけるpERK免疫染色：神経芽腫臨床検体のpERK免疫染色を行い、腫瘍におけるERK活性化の傾向の検討を行った。初発腫瘍と化学療法後、再発時の比較、予後との比較等を行い、MEK阻害剤の適応となり得る症例の検討を行った。結果：神経芽腫臨床検体において、pERKの免疫染色は治療後、再発腫瘍において陽転する症例が認められた。MEK阻害剤の適応を考慮する上で有用と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] 【新生児外科疾患の精神・身体発育】仙尾部奇形腫術後の身体発育に関する長期予後 (2019)
  • 著者名/発表者名: 文野誠久，宗崎良太，田口智章，田尻達郎
  • 雑誌名: 小児外科 巻: 51 ページ: 86-89
• [雑誌論文] 小児がんに対する吸収性スペーサー留置を併用した粒子線治療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 良平、宮脇 大輔、吉田 賢史、小松 昇平、福本 巧、出水 祐介、岩田 宏満、亀井 美智、文野 誠久、赤坂 浩亮、王 天縁、妹尾 悟史、犬伏 祥子
  • 雑誌名: 日本小児血液・がん学会雑誌 巻: 56 ページ: 148～152
  • DOI: doi.org/10.11412/jspho.56.148
• [雑誌論文] 低位鎖肛-外来フォローにおける診察の要点 (2019)
  • 著者名/発表者名: 文野誠久，福永健治，青井重善，田尻達郎
  • 雑誌名: 小児外科 巻: 51 ページ: 688-691
• [雑誌論文] 【そこが知りたいシリーズ：手術で必要な局所解剖（頭頸部・胸部編）】前縦隔腫瘍摘出（奇形腫・胸腺腫瘍） (2019)
  • 著者名/発表者名: 文野誠久，田尻達郎
  • 雑誌名: 小児外科 巻: 51 ページ: 795-798
• [雑誌論文] The roles played by the MYCN, Trk, and ALK genes in neuroblastoma and neural development (2019)
  • 著者名/発表者名: Higashi M, Sakai K, Fumino S, Aoi S, Furukawa T, Tajiri T
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 49 ページ: 721-727
  • DOI: 10.1007/s00595-019-01790-0.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【陽子線時代の小児がんに対するQOLを重視した放射線治療における工夫】小児がん放射線治療における外科的支持療法としての性腺移動術 (2019)
  • 著者名/発表者名: 文野誠久
  • 雑誌名: 京都府立医科大学雑誌 巻: 128 ページ: 899-906
• [雑誌論文] Mesenchymal hamartoma of the chest wall in a 10-year-old girl mimicking malignancy: a case report (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Fumino S, Shirai T, Konishi E, Tajiri T
  • 雑誌名: Skeletal Radiol 巻: 48 ページ: 643-647
  • DOI: 10.1007/s00256-018-3106-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in the RAS pathway as potential precision medicine targets in treatment of rhabdomyosarcoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Norio、Kikuchi Ken、Yagyu Shigeki、Miyachi Mitsuru、Iehara Tomoko、Tajiri Tatsuro、Sakai Toshiyuki、Hosoi Hajime
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 512 ページ: 524～530
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.03.038
• [雑誌論文] Japanese clinical practice guidelines for sacrococcygeal teratoma, 2017 (2019)
  • 著者名/発表者名: Fumino Shigehisa、Tajiri Tatsuro、Usui Noriaki、Tamura Masanori、Sago Haruhiko、Ono Shigeru、Nosaka Shunsuke、Yoneda Akihiro、Souzaki Ryota、Higashi Mayumi、Sakai Kohei、Takahashi Ken、Sugiura Takahiro、Taguchi Tomoaki
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 61 ページ: 672～678
  • DOI: 10.1111/ped.13844
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety of sirolimus treatment for intractable lymphatic anomalies: A study protocol for an open-label, single-arm, multicenter, prospective study (SILA) (2019)
  • 著者名/発表者名: Ozeki M, Asada R, Saito AM, Hashimoto H, Fujimura T, Kuroda T, Ueno S, Watanabe S, Nosaka S, Miyasaka M, Umezawa A, Matsuoka K, Maekawa T, Yamada Y, Fujino A, Hirakawa S, Furukawa T, Tajiri T, Kinoshita Y, Souzaki R, Fukao T
  • 雑誌名: Regenerative Therapy 巻: 10 ページ: 84～91
  • DOI: 10.1016/j.reth.2018.12.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Results of a prospective clinical trial JN‐L‐10 using image‐defined risk factors to inform surgical decisions for children with low‐risk neuroblastoma disease: A report from the Japan Children's Cancer Group Neuroblastoma Committee (2019)
  • 著者名/発表者名: Iehara Tomoko、Yoneda Akihiro、Yokota Isao、Takahashi Hideto、Teramukai Satoshi、Kamijyo Takehiko、Nakazawa Atsuko、Takimoto Tetsuya、Kikuta Atsushi、Yagyu Shigeki、Ikeda Hitoshi、Nakagawara Akira、Tajiri Tatsuro、Japan Childhood Cancer Group Neuroblastoma Committee (JNBSG)
  • 雑誌名: Pediatric Blood & Cancer 巻: 66 ページ: e27914
  • DOI: 10.1002/pbc.27914
• [雑誌論文] Novel mesenchymal stem cell delivery system as targeted therapy against neuroblastoma using the TH-MYCN mouse model (2019)
  • 著者名/発表者名: Maniwa Junnosuke、Fumino Shigehisa、Kimura Koseki、Tanaka Tomoko、Higashi Mayumi、Kishida Tsunao、Mazda Osam、Tajiri Tatsuro
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Surgery 巻: 54 ページ: 2600～2605
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2019.08.023
• [雑誌論文] An intra-amniotic injection of mesenchymal stem cells promotes lung maturity in a rat congenital diaphragmatic hernia model (2019)
  • 著者名/発表者名: Takayama S, Sakai K, Fumino S, Furukawa T, Kishida T, Mazda O, Tajiri T
  • 雑誌名: Pediatric Surgery International 巻: 35 ページ: 1353-1361
  • DOI: 10.1007/s00383-019-04561-7
• [雑誌論文] Enhanced metastatic growth after local tumor resection in the presence of synchronous metastasis in a mouse allograft model of neuroblastoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue M, Tsuchiya Y, Koike N, Umemura Y, Inokawa H, Togashi Y, Maniwa J, Higashi M, Fumino S, Tajiri T, Yagita K
  • 雑誌名: Pediatric Surgery International 巻: 41 ページ: 101633
  • DOI: 10.1007/s00383-019-04568-0
• [雑誌論文] Derivation of neural stem cells from human teratomas (2019)
  • 著者名/発表者名: Kim Kiyokazu、Higashi Mayumi、Fumino Shigehisa、Tajiri Tatsuro
  • 雑誌名: Stem Cell Research 巻: 41 ページ: 101633～101633
  • DOI: 10.1016/j.scr.2019.101633
• [雑誌論文] Immunologic Effects of Sirolimus in Patients With Vascular Anomalies (2019)
  • 著者名/発表者名: Nozawa Akifumi、Ozeki Michio、Yasue Shiho、Endo Saori、Kawamoto Norio、Ohnishi Hidenori、Fumino Shigehisa、Furukawa Taizo、Tajiri Tatsuro、Maekawa Takanobu、Fujino Akihiro、Souzaki Ryota、Fukao Toshiyuki
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Hematology/Oncology 巻: - ページ: 1～1
  • DOI: 10.1097/MPH.0000000000001650
• [学会発表] Novel mesenchymal stem cell delivery system as targeted therapy against neuroblastoma using the TH-MYCN mouse model (2019)
  • 著者名/発表者名: Maniwa J, Fumino S, Kimura K, Tanaka T, Higashi M, Kishida T, Mazda O, Tajiri T
  • 学会等名: 52nd Pacific Association of Pediatric Surgeons (PAPS)
  • 国際学会
• [学会発表] Regeneration of mouse abdominal wall defects using engineered myoblasts with a biosheet (2019)
  • 著者名/発表者名: Fumino S, Wakao J, Maniwa J, Sakai K, Higashi M, Aoi S, Furukawa T, Kishida T, Mazda O, Tajiri T
  • 学会等名: 32nd International Symposium on Paediatric Surgical Research (ISPSR)
  • 国際学会
• [学会発表] Development of fetal cell therapy using the intra-amniotic injection of mesenchymal stem cells in rat nitrofen model of congenital diaphragmatic hernia (2019)
  • 著者名/発表者名: Takayama S, Furukawa T, Sakai K, Higashi M, Fumino S, Aoi S, Kishida T, Mazda O, Tajiri T
  • 学会等名: 32nd International Symposium on Paediatric Surgical Research (ISPSR)
  • 国際学会
• [学会発表] Enhanced metastatic growth after local tumor resection under residual metastasis in a neuroblastoma murine model (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue M, Tsuchiya Y, Koike N, Umemura Y, Inokawa H, Togashi Y, Maniwa J, Higashi M, Fumino S, Yagita K & Tajiri T
  • 学会等名: 32nd International Symposium on Paediatric Surgical Research (ISPSR)
  • 国際学会
• [学会発表] Post-chemotherapeutic phosphorylated-ERK immunohistochemical staining may predict the prognosis of neuroblastoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Takeuchi Y, Higashi M, Fumino S, Iehara T, Hosoi H, Sakai T, Tajiri T
  • 学会等名: 32nd International Symposium on Paediatric Surgical Research (ISPSR)
  • 国際学会
• [学会発表] Current Surgical Strategy of Neuroblastoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Tajiri T
  • 学会等名: 32nd International Symposium on Paediatric Surgical Research (ISPSR)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regeneration of mouse abdominal wall defects using engineered myoblasts with a biosheet; a preliminary report (2019)
  • 著者名/発表者名: Fumino H, Wakao J, aniwaJ, Sakai K, Higashi M, Aoi S, Furukawa F, Kishida T, Mazda O, Tajiri T
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 外科的oncologic emergencyにおける小児外科医の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 文野誠久，坂井宏平，東 真弓，青井重善，古川泰三，青井重善，家原知子，細井 創，田尻達郎
  • 学会等名: 第56回日本小児外科学会学術集会
• [学会発表] AYA世代がん患者に対する外科的支持療法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 文野誠久，古川泰三，宮地 充，家原知子，細井 創，沖村浩之，森 泰輔，北脇 城，佐々木良平，田尻達郎
  • 学会等名: 第57回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 神経芽腫発症モデルマウスにおける悪性度に寄与する分子メカニズム解明にむけた研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上真帆，土谷佳樹，池田亮介，小野龍太郎，笹脇ゆふ，坂井宏平，東 真弓，文野誠久，青井重善，古川泰三，梅村康浩，小池宣也，井之川仁，田尻達郎，八木田和弘
  • 学会等名: 第14回環境生理プレコングレス
• [学会発表] 先天性横隔膜ヘルニアに対する間葉系幹細胞羊水腔投与による胎児治療開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高山勝平，坂井宏平，東 真弓，文野誠久，青井重善，古川泰三，岸田綱郎，松田 修，田尻達郎
  • 学会等名: 第56回日本小児外科学会学術集会
• [学会発表] 神経芽腫治療における同種間葉系幹細胞による腫瘍選択的ドラッグデリバリーシステム (2019)
  • 著者名/発表者名: 馬庭淳之介，木村幸積，文野誠久，東 真弓，坂井宏平，青井重善，古川泰三，岸田綱郎，松田 修，田尻達郎
  • 学会等名: 第56回日本小児外科学会学術集会
• [学会発表] ラット胎仔横隔膜ヘルニアモデルにおける間葉系幹細胞子宮内投与による治療効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高山勝平，文野誠久，古川泰三，田尻達郎
  • 学会等名: 第55回日本周産期・新生児医学会学術集会
• [学会発表] 神経芽腫マウスにおける神経芽腫選択的な新規間葉系幹細胞デリバリーシステム (2019)
  • 著者名/発表者名: Maniwa J, Fimino S, Kimura K, Tanaka T, Higashi M, Sakai K, Aoi S, Furukawa T, Kishida T, Mazda O, Tajiri T
  • 学会等名: 第57回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 小児腫瘍性疾患に対するナビゲーション手術の経験 (2019)
  • 著者名/発表者名: 文野誠久，古川泰三，青井重善，東 真弓，坂井宏平，田中智子，田尻達郎
  • 学会等名: 第61回日本小児血液・がん学会学術集会
• [学会発表] 神経芽腫再発・転移（RM）マウスモデルを用いた MEK 阻害剤の治療効果の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: Togashi Y, Takemoto M, Takeuchi Y, Tanaka T, Higashi M, Fumino S, Tajiri T
  • 学会等名: 第61回日本小児血液・がん学会学術集会
• [学会発表] 神経芽腫転移マウスモデルにおける原発巣局所切除による残存遠隔転移巣への影響についての検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上真帆，土谷佳樹，小池宣也，梅村康浩，井之川仁，富樫佑一，馬庭淳之介，文野誠久，東 真弓，田尻達郎，八木田和弘
  • 学会等名: 第61回日本小児血液・がん学会学術集会