| 研究課題/領域番号 |
17K11581
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| 研究機関 | 福島県立医科大学 |
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研究代表者 |
伊関 憲 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (70332921)
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| 研究分担者 |
後藤 薫 山形大学, 医学部, 教授 (30234975)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 脂質代謝酵素 / 肝障害 / 放射線障害 |
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| 研究実績の概要 |
交通外傷や心血管障害、また放射線被曝等による身体各部の障害、ならびに中毒性肝障害は、救急診療において遭遇する可能性のある重要症例である。本研究では、救急症例の中で、生体の主要な臓器である脳および肝臓の障害に着目し、これらの病態における組織・細胞レベルの応答メカニズム解明に向けた基礎科学的アプローチを行い、障害の軽減と回復の促進を目指した基盤研究を企画した。申請者等はこれまで、細胞内シグナル伝達に関わる酵素ジアシルグリセロールキナーゼ（DGK）ファミリーの生理機能を解析してきた。そこで本年度は、ゼータ型DGK（DGKζ）とガン抑制遺伝タンパクであるp53との関わりを検討した。野生型マウスとDGKζノックアウト（KO）マウスにX線を照射してp53を活性化するモデルを用いて脾臓を調べたところ、DGKζ-KOマウスでは野生型に比べてp53の著しい誘導が観察された。また生存曲線を調べたところDGKζ-KOマウスでは8日目に死亡し、野生型よりも生存率が有意に低いことが明らかとなった。これらの結果から、DGKζはp53の上流に位置し、その発現を抑制している可能性が示唆された。
また、申請者等は肝細胞にはDGKα、DGKζ、DGKεの発現が認められ、肝部分切除後の再生過程においてこれらの発現が増加することを報告してきた。そこで四塩化炭素を投与して肝線維症を発症させたモデルを用いて、上記マウスで検討を行った。野生型マウスとDGKαKOを比較検討したところα-SMAの発現およびプロテインキナーゼのリン酸化レベルが亢進していた。また、TGFβのシグナル分子であるsmad2のリン酸化レベルも増加していた。このことからDGKαはsmadやPKCを介して肝臓の繊維化に関与することが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
野生型マウスとDGKζノックアウト（KO）マウスにX線を照射したp53誘導実験に関しては、「Advances in Biological Regulation 67 (2018) 93-100」に論文が掲載され、おおむね順調に進行していると思われる。今後、脳組織におよぼす影響を精査する予定でありまた、肝障害モデルに関する実験に関しては、追加実験を行っている。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでの実験はノックアウトマウスを飼育場所である山形大学を中心に行ってきた。今後は、福島県立医大での実験研究体制を整備し、さらに研究を推進する。また、福島県立医科大学では熱中症モデルの作製し、野生型マウスとDGKζ-KOマウスの比較検討をおこなう。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
前年度は山形大学での機材を使用したため、支出を少なく抑えて実験することができた。来年度は熱中症モデルを作成するための実験機材を福島県立医科大学と山形大学で2セット作成し、ノックアウトマウスは山形大学、野生型は福島県立医科大学で実験するため費用がかさむことが予想される。
さらに、肝障害モデルの実験が最終段階に入り、海外発表や論文投稿などで支出がかかるものと思われる。
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