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2017 年度 実施状況報告書

骨・代謝連関における膵α細胞の役割解明

研究課題

研究課題/領域番号 17K11649
研究機関九州歯科大学

研究代表者

竹内 弘  九州歯科大学, 歯学部, 教授 (70304813)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワードオステオカルシン / インクレチン / グルカゴン / エネルギー代謝
研究実績の概要

近年、骨と全身の糖代謝が、骨芽細胞の作るタンパク質オステオカルシン(OC)を介して連関する仕組みの存在が明らかとなってきた。我々も、その連関に消化管ホルモンのインクレチン(GLP-1)が介在することを示し、「骨・腸・代謝連関」として、研究を展開している。本研究の目的は、その研究過程で見出した OC が膵 α 細胞におけるグルカゴン産生をインクレチンホルモンであるGLP-1産生へとシフトさせる現象の分子機構を明らかにすることである。平成29年度は計画に従って α 細胞様細胞株 αTC1-6 細胞を用いて OC が α 細胞に直接作用して GLP-1 分泌量を修飾する機序について検討した。OC は GLP-1 産生への変換酵素 PC1/3 の遺伝子発現を促進したが、その作用は培地グルコース濃度などにも影響を受ける傾向を認めた。また PC1/3 の酵素活性を阻害する内在性因子の Pcsk1n 遺伝子の発現が低下する傾向を新たに見出した。一方、αTC1-6 細胞において OC 処理による細胞内 Ca2+ の上昇および cAMP 量の増加は検出できなかった。また、膵 α 細胞の分化マーカーとされる遺伝子の発現量を確認したが、OC による影響を認めなかった。すなわち OC の膵 α 細胞に対する作用は脱分化の促進などを介したものではないことがわかった。これまでの結果を踏まえて今後はPC1/3 発現調節への関与が知られる他の経路について解析を進める。本研究の結果を通じて、骨・代謝連関における膵α細胞の役割を明らかにし、OC による膵α細胞のグルカゴン→GLP-1 変換を応用した糖尿病治療効果向上の可能性を探る。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成29年度に設定した目標:(1) オステオカルシン(OC)がα細胞に直接作用し、GLP-1産生への変換酵素PC1/3発現を上昇させることの確認、(2)OC によって活性化する既知の細胞内シグナル経路のうち InsP3 - Ca2+ 経路および cAMP 経路の関与の有無・程度の確認、(3)膵α細胞の分化の指標となる遺伝子群の発現量からα細胞の未成熟化へのOCの関与を確認、について、順調に研究実績をあげていることからその様に判断できる。 また、当初の目標にはなかったが、GLP-1 産生を抑制する内在性因子 Pcsk1n 遺伝子の発現低下という新たなメカニズムの関与も見出すなどの一定の成果が得られたことなどからも、順調に進捗していると判断できる。

今後の研究の推進方策

H30 年度は、オステオカルシン(OC)がα細胞に直接作用し、GLP-1産生への変換酵素PC1/3発現を上昇させる機構として想定される細胞内シグナル経路で29年度には検討していないもののうち、PC1/3 発現調節への関与が知られる STAT3 シグナルに着目しながら Pcsk1n の発現調節機構とあわせて α 細胞において OC が機能するシグナル経路同定を目指す。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] A peptide that blocks the interaction of NF-κB p65 subunit with Smad4 enhances BMP2-induced osteogenesis.2018

    • 著者名/発表者名
      2.Urata, M., Kokabu, S., Matsubara, T., Sugiyama, G., Nakatomi, C., Takeuchi, H., Hirata-Tsuchiya, S., Aoki, K., Tamura, Y., Moriyama, Y., Ayukawa, Y., Matsuda, M., Zhang, M., Koyano, K., Kitamura, C. and Jimi, E.
    • 雑誌名

      Journal of Cellular Physiology

      巻: 233 ページ: 7356-7366

    • DOI

      10.1002/jcp.26571.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Celecoxib inhibits osteoblast differentiation independent of cyclooxygenase activity.2018

    • 著者名/発表者名
      Matsuyama, A., Higashi, S., Tanizaki, S., Morotomi, T., Washio, A., Ohsumi, T., Kitamura, C. and Takeuchi, H.
    • 雑誌名

      Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology

      巻: 45 ページ: 75-83

    • DOI

      10.1111/1440-1681.12846

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Suppression of cell migration by phospholipase C-related catalytically inactive protein-dependent modulation of PI3K signalling.2017

    • 著者名/発表者名
      Asano, S., Taniguchi, Y., Yamawaki, Y., Gao, J., Harada, K., Takeuchi, H., Hirata, M. and Kanematsu, T.
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 7 ページ: 5408

    • DOI

      10.1038/s41598-017-05908-7.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effect of acetaminophen on osteoblastic differentiation and migration of MC3T3-E1 cells.2017

    • 著者名/発表者名
      Nakatsu, Y., Nakagawa, F., Higashi, S., Ohsumi, T., Shiiba, S., Watanabe, S., Takeuchi, H.
    • 雑誌名

      Pharmacological reports

      巻: 70 ページ: 29-36

    • DOI

      10.1016/j.pharep.2017.07.006

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Uncarboxylated Osteocalcin Induces Antitumor Immunity against Mouse Melanoma Cell Growth.2017

    • 著者名/発表者名
      Hayashi, Y., Kawakubo-Yasukochi, T., Mizokami, A., Hazekawa, M., Yakura, T., Naito, M., Takeuchi, H., Nakamura, S. and Hirata, M.
    • 雑誌名

      Journal of Cancer

      巻: 8 ページ: 2478-2486

    • DOI

      10.7150/jca.18648

    • 査読あり
  • [学会発表] 膵α細胞のホルモン分泌に対するオステオカルシンの効果2017

    • 著者名/発表者名
      東泉、溝上顕子、大住伴子、平田雅人、竹内弘
    • 学会等名
      第90回日本薬理学会年会
  • [学会発表] セレコキシブによる骨形成シグナルの抑制は、シクロオキシゲナーゼ活性に非依存的である2017

    • 著者名/発表者名
      松山篤史、鷲尾絢子、諸冨孝彦、北村知昭、竹内弘
    • 学会等名
      九州歯科学会
  • [学会発表] Acetaminophen inhibits TRPV4 channel activation.2017

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa, F., Higashi, S., Ohsumi, T., Watanabe, S., Takeuchi, H.
    • 学会等名
      The 66th Annual Meeting of Japanese Association for Dental Research
    • 国際学会
  • [学会発表] Effect of acetaminophen on TRPV4 calcium channel.2017

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa, F., Higashi, S., Ohsumi, T., Watanabe, S., Takeuchi, H.
    • 学会等名
      The 10th Japan-Korea Joint Symposium on Bio-microsensing Technology
    • 国際学会
  • [学会発表] 脂肪組織特異的GPRC6A欠損マウスの作製とその脂質代謝異常の解析2017

    • 著者名/発表者名
      向井悟、溝上顕子、樗木さくら、松田美穂、竹内弘、自見英治郎、平田 雅人
    • 学会等名
      2017年度生命科学系学会合同年次大会(ConBio2017)
  • [学会発表] インスリン受容体基質のリン酸化制御におけるPRIPの役割2017

    • 著者名/発表者名
      高靖、溝上顕子、竹内 弘、自見英治郎、平田雅人
    • 学会等名
      2017年度生命科学系学会合同年次大会(ConBio2017)
  • [備考] 九州歯科大学 口腔応用薬理学分野 Web ページ

    • URL

      https://www.kyu-dent.ac.jp/research/lecture/oral_pharmacological

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公開日: 2018-12-17  

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