歯周病による中枢機能障害の基盤となるストレス応答性亢進機構の解明研究

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K11670
• 研究機関: 第一薬科大学
• 研究代表者: 山脇 洋輔 第一薬科大学, 薬学部, 講師 (90584061)
• 研究分担者: 兼松 隆 九州大学, 歯学研究院, 教授 (10264053)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: ミクログリア / PgLPS / 歯周病 / 炎症性サイトカイン / 抗うつ薬 / NF-κB

研究実績の概要

申請者はこれまでに末梢炎症が脳内ミクログリアを活性化することでストレス脆弱性が亢進されること、また海馬におけるミクログリア活性化の抑制が抗うつ効果を示すことを明らかにしてきた。歯周病はP.gingivarisなどの細菌が口腔に感染することで引き起こされる慢性的な局所炎症であるが、この炎症は全身へと波及し、心疾患や糖尿病などの全身疾患のみならず、認知機能障害などの中枢機能障害のリスクファクターであることが明らかとなってきた。本研究では、歯周病モデルマウスと培養細胞系を用いて、歯周病による末梢炎症が脳内ミクログリア活性化とストレス脆弱性を亢進させること、抗うつ薬が歯周病による脳内炎症とストレス脆弱性亢進を改善させるかを検討した。その結果、歯周病モデルマウスにおいて海馬におけるミクログリアの活性化を伴う炎症応答の亢進を見出した。また、P.gingivaris由来LPS（PgLPS）はTLR2およびTLR4を介してミクログリアの炎症を惹起させ、その培養上清は神経細胞死を引き起こすことに加えて、この神経細胞はミクログリアのNF-κBシグナルを介することを明らかにした。抗うつ薬であるイミプラミンは海馬の炎症を抑制し、ミクログリアにおける炎症をNF-κBシグナルを抑制することでPgLPSによるミクログリアによる神経毒性を減少させた。さらに、歯周病モデルマウスではうつ病様行動およびイミプラミン投与によるうつ病様行動が改善される傾向が観察された。

研究成果

• [雑誌論文] Antidepressant effect of the translocator protein antagonist ONO-2952 on mouse behaviors under chronic social defeat stress. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nozaki K, Ito H, Ohgidani M, Yamawaki Y, Sahin EH, Kitajima T, Katsumata S, Yamawaki S, Kato TA, Aizawa H.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 162 ページ: 107835
  • DOI: doi: 10.1016/j.neuropharm.2019.107835.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-inflammatory effects of miRNA-146a induced in adipose and periodontal tissues (2020)
  • 著者名/発表者名: Sanada T, Sano T, Sotomaru Y, Alshargabi R, Yamawaki Y, Yamashita A, Matsunaga H, Iwashita M, Shinjo T, Kanematsu T, Asano T, Nishimura F.
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 22 ページ: 100757
  • DOI: doi: 10.1016/j.bbrep.2020.100757
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Importance of the Habenula for Avoidance Learning Including Contextual Cues in the Human Brain: A Preliminary fMRI Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshino A, Okamoto Y, Sumiya Y, Okada G,Takamura M, Ichikawa N, Nakano T, Shibasaki C, Aizawa H, Yamawaki Y, Kawakami K, Yokoyama S, Yoshimoto J, Yamawaki S
  • 雑誌名: Frontiers in Human Neuroscience 巻: 14 ページ: 165
  • DOI: doi.org/10.3389/fnhum.2020.00165
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phospholipase C-related catalytically inactive protein: A novel signaling molecule for modulating fat metabolism and energy expenditure. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanematsu T, Oue K, Okumura T, Harada K, Yamawaki Y, Asano S, Mizokami A, Irifune M, Hirata M.
  • 雑誌名: Journal of Oral Biosciences 巻: 61 ページ: 65-72
  • DOI: doi: 10.1016/j.job.2019.04.002.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phospholipase C-related catalytically inactive protein regulates cytokinesis by protecting phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate from metabolism in the cleavage furrow. (2019)
  • 著者名/発表者名: Asano S, Ikura Y, Nishimoto M, Yamawaki Y, Hamao K, Kamijo K, Hirata M, Kanematsu T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 12729.
  • DOI: doi: 10.1038/s41598-019-49156-3.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phospholipase C-related catalytically inactive protein regulates lipopolysaccharide-induced hypothalamic inflammation-mediated anorexia in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamawaki Y, Shirawachi S, Mizokami A, Nozaki K, Ito H, Asano S, Oue K, Aizawa H, Yamawaki S, Hirata M, Kanematsu T.
  • 雑誌名: Neurochem International 巻: 131 ページ: 104563
  • DOI: doi: 10.1016/j.neuint.2019.104563.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Possible involvement of AKT-GSK3β signal-up-regulated MEF2D protein in imipramine-enhanced the expression of astrocytic interleukin-10 under inflammatory state (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamawaki Y., Shirawachi S., Takaishi M., Yamawaki S., Kanematsu T.
  • 学会等名: AsCNP2019
  • 国際学会