| 研究課題/領域番号 |
17K11924
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| 研究機関 | 朝日大学 |
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研究代表者 |
土屋 博紀 朝日大学, その他部局等, 名誉教授 (30131113)
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| 研究分担者 |
溝上 真樹 福井大学, 学術研究院医学系部門, 特別研究員 (10231614)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 麻酔薬 / 薬理学的多様性 / 立体特異性 / 生体膜 / 相互作用 / キラル / コレステロール / 薬物識別 |
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| 研究実績の概要 |
麻酔薬は、本来の麻酔効果に加えて様々な活性を有するだけでなく、立体構造によってもその強度は著しく異なる。このような立体特異性すら示す薬理学的多様性は、機能性タンパク（受容体、イオンチャネル、酵素）に対する直接的作用という従来の機序だけでは説明できない。そこで、麻酔関連薬に共通する両親媒性構造と生体膜の薬物構造識別能に着目した。そして、キラルな生体膜脂質二重層と薬物の立体構造に特異的な機序的相互作用を解析するとともに、その臨床的意義の追究を目的に本研究を行った。
平成29年度に研究の根幹を成す膜相互作用実験系を確立することができ、基礎実験に加えて予備的な応用実験も実施した。それに続く平成30年度は、各種薬物（局所麻酔薬、静脈麻酔薬、麻酔関連薬、β１遮断薬、抗炎症薬、薬理活性フラボノイド、テルペノイド、ならびにそれらの立体異性体）への応用実験ⅠとⅡを行い、コレステロールを含むリポソーム膜は全被験薬物の立体異性体を識別し、その膜相互作用強度が臨床効果や実験的薬理活性とも相関することを証明した。研究最終年度にあたる令和元年度は、応用実験Ⅲに加え、これまでの実験結果を追試するとともに研究の総括を行った。すなわち、
（１）麻酔補助薬・鎮痛薬のデクスメデトミジンを、不活性なエナンチオマーであるレボメデトミジンならびに関連するα2-アドレナリン作動薬クロニジンと比較した結果、疑似生体膜との相互作用強度は臨床効果と相関して各薬物を識別できることを明らかにした。
（２）麻酔薬ならびに鎮痛薬・抗炎症薬の薬理学的多様性に関し、生体膜との相互作用に基づく機序的背景を総説としてまとめた。
（３）本研究成果を発展させ、研究対象を広げて構造―薬理活性―膜活性相関の解析に着手した。その結果、マルチモーダル鎮痛に適用される多種多様な薬物にも成立し得る、機序的膜相互作用の構想を得た。
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