| 研究課題/領域番号 |
17K12053
|
|---|
| 研究機関 | 奥羽大学 |
|---|
研究代表者 |
清浦 有祐 奥羽大学, 歯学部, 教授 (90194951)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| キーワード | 免疫チェックポイント阻害剤 / 口腔カンジダ症 / 免疫抑制剤 / テトラサイクリン / 腸内細菌 |
|---|
| 研究実績の概要 |
「免疫チェックポイント阻害剤」は、担癌患者の免疫抑制状態を解除する画期的な癌治療薬で、高齢の癌患者にも広く用いられている。しかしながら、副作用である過剰な免疫応答を抑制するために、免疫抑制剤のプレドニゾロンが併用されるため、高齢者では感染症としての口腔カンジダ症の起こるリスクが高まる。本研究は、「免疫チェックポイント阻害剤」を用いた高齢者の癌治療時のプレドニゾロン投与が誘因となるカンジダ症の発症メカニズムを、口腔カンジダ症マウスモデルによるin vivo実験で解明するために実験をおこなった。
本年度は、以下の結果を得た。①最も菌数が少ないのはテトラサイクリンのみを飲水させた群であった。②一方、口腔カンジダ症が最も起こりやすいはずのテトラサイクリンを飲水させてからプレドニゾロンを投与した群は、コントロールよりも菌数が増加していた。③テトラサイクリンを飲水させずにプレドニゾロンだけを投与した群は、最も菌数が多かった。④抗IL-1α抗体を投与した場合、対照群に比較して糞中のC. albicansの菌数は有意に増加した。⑤抗IL-6抗体を投与した場合には、抗IL-1α抗体投与と比較して糞中のC. albicansの菌数は有意に低かった。
②と③の結果から、免疫抑制剤のプレドニゾロンを投与することで、腸内細菌に対する免疫機能が抑制されたため、腸内細菌が極めて増殖しやすい状況になったと考えられる。この免疫機能の抑制が極めて高い腸内細菌の増加をもたらすことは、腸内細菌叢が宿主の免疫機能に強く影響しているという最近の国内外の知見を裏付けるものである。現在、どのような菌種が増加しているのか、あるいは減少しているのかをメタゲノム解析の手法を用いて解析実験を進めている。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
抗IL-1α抗体を投与した場合、対照群に比較して糞中のC. albicans菌数は有意に増加した。抗IL-6抗体を投与した場合には、抗IL-1α抗体投与と比較して糞中のC. albicansの菌数は有意に低かった。すなわち、投与した抗炎症性サイトカイン抗体の違いによって、結果に差がみられたから。
|
| 今後の研究の推進方策 |
口腔カンジダ症のマウスモデルを用いて、「免疫チェックポイント阻害剤」と免疫抑制剤のプレドニゾロンを併用した癌治療が宿主の感染防御システムに与える変化を捉え、その変化が Candida albicans の感染がどのように増悪していくかを明らかにする。具体的には、1. 「免疫チェックポイント阻害剤」である抗 PD-1 抗体と免疫抑制剤プレドニゾロンをマウスに投与後、口腔内に C. albicans を感染させる。そして、口腔の炎症状態、C. albicans の口腔粘膜への定着率および口腔細菌と腸内細菌の数と種類を抗 PD-1 抗体非投与群と比較する。2. 舌組織における C. albicans 感染防御に関与するサイトカイン産生とＣ型レクチン受容体の一つである galectin-3 発現を指標として同真菌に対する免疫応答を調べる。3. 口腔カンジダ症を起こしたマウスでは、口腔内から肺に C.albicans が移行して誤嚥性肺炎類似の炎症像が肺で認められる結果を得ていることから、「免疫チェックポイント阻害剤」である抗 PD-1 抗体とプレドニゾロンの投与後における誤嚥性肺炎の病態を解析する。
腸内細菌の中には C. albicans の腸管内への定着を促進する菌種と抑制する菌種の2つのタイプがある。プレドニゾロンによって増加した菌種が C.albicans の増殖を促進するもので、免疫抑制剤の投与がカンジダ血症などの重篤なカンジダ症発現の誘因となる可能性が考えられる。
|
| 次年度使用額が生じた理由 |
動物舎の空調不良により、一時期、実験停止を余儀なくされたため。
|
