血中HDLレベルを規定するCausal SNPの探索とその機能解析

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K13217
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 會田 雄一 筑波大学, 医学医療系, 助教 (60752152)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 生活習慣病

研究実績の概要

米国で広く行われているDTC遺伝学的検査（Direct-to-Consumer Genetic Testing）が近年、日本国内においても開始され、ゲノムワイド関連解析（GWAS）によって得られた知見に基づいて消費者が自身のゲノムを検査できるようになった。現在までに、どのlead SNP（ゲノム上で目印となる一塩基多型）がどのような疾患や形質と関連しているかという情報は国内外で蓄積されてきたが、「この塩基の置換が原因である」といった真に機能を有するcausal SNPの情報はまだ充分ではない。今後、より正確な情報を消費者に届けるためには、causal SNPの探索とその機能解析が必要になる。一方、理化学研究所が主宰する国際研究コンソーシアム「FANTOM」の第5期の成果が発表され、GWASによって見出されたlead SNPがエンハンサーやプロモーターに位置していることが明らかになった。これらの遺伝子制御部位にcausal SNPが位置することで疾患や形質がもたらされるメカニズムを解明することは、生命現象の解明という点からも重要である。本研究では、善玉コレステロールとして知られるHDLコレステロールを血液中で輸送している「高密度リポタンパク質（HDL）」に着目し、その主要構成タンパク質であるアポリポタンパク質A-I（apoAI）を対象とした。まず、apoAI遺伝子のプロモーターに位置するSNPの中から、転写活性に影響を与えるcausal SNPの探索を試みた。次にTFEL scan法を用いて、見出されたcausal SNPが位置するDNAエレメントに結合する転写因子の同定を進めた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

apoAI遺伝子のプロモーターに位置するSNPの中から、転写活性に影響を与えるcausal SNPを見出した。そして、転写因子だけをゲノムワイドに網羅した発現ライブラリー「Transcription Factor Expression Library（TFEL）」を独自に構築し、発現クローニングを行った（TFEL scan法）。その結果、見出されたcausal SNPが位置するDNAエレメントに結合する転写因子を同定した。

今後の研究の推進方策

同定した転写因子の機能解析を進める。

次年度使用額が生じた理由

実験の進捗状況により、物品の調達が遅れたため。可及的すみやかに実験計画を進め、使用予定の物品の調達を行う。

研究成果

• [雑誌論文] A candidate functional SNP rs7074440 in TCF7L2 alters gene expression through C-FOS in hepatocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Piao X, Yahagi N, Takeuchi Y, Aita Y, Murayama Y, Sawada Y, Shikama A, Masuda Y, Nishi-Tatsumi M, Kubota M, Izumida Y, Sekiya M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sugano Y, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Suzuki H, Yagyu H, Kawakami Y, Shimano H
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 592 ページ: 422～433
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12975
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A key role of nuclear factor Y in the refeeding response of fatty acid synthase in adipocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishi-Tatsumi M, Yahagi N, Takeuchi Y, Toya N, Takarada A, Murayama Y, Aita Y, Sawada Y, Piao X, Oya Y, Shikama A, Masuda Y, Kubota M, Izumida Y, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sekiya M, Iizuka Y, Kawakami Y, Kadowaki T, Yamada N, Shimano H
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 591 ページ: 965～978
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12620
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elovl6 Deficiency Improves Glycemic Control in Diabetic db/db Mice by Expanding β-Cell Mass and Increasing Insulin Secretory Capacity (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhao H, Matsuzaka T, Nakano Y, Motomura K, Tang N, Yokoo T, Okajima Y, Han SI, Takeuchi Y, Aita Y, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Sekiya M, Yahagi N, Nakagawa Y, Sone H, Yamada N, Shimano H
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 66 ページ: 1833～1846
  • DOI: 10.2337/db16-1277
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibition on weight loss is partly mediated by liver-brain-adipose neurocircuitry (2017)
  • 著者名/発表者名: Sawada Y, Izumida Y, Takeuchi Y, Aita Y, Wada N, Li E, Murayama Y, Piao X, Shikama A, Masuda Y, Nishi-Tatsumi M, Kubota M, Sekiya M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sugano Y, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Suzuki H, Yagyu H, Kawakami Y, Kadowaki T, Shimano H, Yahagi N
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 493 ページ: 40～45
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.09.081
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synchronous bilateral pheochromocytomas and paraganglioma with novel germline mutation in MAX: a case report (2017)
  • 著者名/発表者名: Shibata M, Inaishi T, Miyajima N, Adachi Y, Takano Y, Nakanishi K, Takeuchi D, Noda S, Aita Y, Takekoshi K, Kodera Y, Kikumori T
  • 雑誌名: Surg Case Rep 巻: 3 ページ: 131
  • DOI: 10.1186/s40792-017-0408-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] KLF15は絶食時において脂質代謝と糖代謝を制御する重要な因子である (2017)
  • 著者名/発表者名: 武内謙憲, 矢作直也, 會田雄一, 村山友樹, 沢田義一, 朴賢英, 志鎌明人, 関谷元博, 松坂賢, 中川嘉, 川上康, 島野仁
  • 学会等名: 第54回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] KLF15は絶食時において脂質代謝と糖代謝を制御する重要な因子である (2017)
  • 著者名/発表者名: 武内謙憲, 矢作直也, 會田雄一, 村山友樹, 沢田義一, 朴賢英, 志鎌明人, 升田紫,泉田欣彦, 関谷元博, 松坂賢, 中川嘉, 川上康, 山田信博, 島野仁
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 脂肪酸エネルギー基質動員の優先性を制御する分子基盤の探求 新規エネルギーセンサーの探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 泉田欣彦, 和田亘弘, 矢作直也, 武内謙憲, 李恩旭, 升田紫, 沢田義一, 戸谷直樹, 朴賢英, 會田雄一, 志鎌明人, 飯塚陽子, 島野仁, 門脇孝
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 多価不飽和脂肪酸（PUFA）によるSREBP-1特異的な抑制機序の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 升田紫, 矢作直也, 武内謙憲, 沢田義一, 朴賢英, 會田雄一, 戸谷直樹, 大屋友華里, 志鎌明人, 西真貴子, 泉田欣彦, 飯塚陽子, 位高啓史, 片岡一則, 島野仁, 門脇孝
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 2型糖尿病に関連したTCF7L2遺伝子の一塩基多型の機能分析(Fumctional analysis of TCF7L2 SNPs associated with type 2 diabetes) (2017)
  • 著者名/発表者名: 朴賢英, 矢作直也, 武内謙憲, 會田雄一, 村山友樹, 沢田義一, 志鎌明人, 升田紫,泉田欣彦, 関谷元博, 松坂賢, 中川嘉, 川上康, 島野仁
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] KLF15は絶食時において脂質代謝と糖代謝を抑制する重要な因子である (2017)
  • 著者名/発表者名: 武内謙憲, 矢作直也, 會田雄一, 村山友樹, 沢田義一, 朴賢英, 志鎌明人, 升田紫, 泉田欣彦, 関谷元博, 松坂賢, 中川嘉, 川上康, 山田信博, 島野仁
  • 学会等名: 第49回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] KLF15は絶食時に中性脂肪合成から糖新生への速やかな切り替えを可能にする (2017)
  • 著者名/発表者名: 武内謙憲, 矢作直也, 會田雄一, 村山友樹, 朴賢英, 沢田義一, 志鎌明人, 升田紫,泉田欣彦, 関谷元博, 松坂賢, 中川嘉, 川上康, 島野仁
  • 学会等名: 第39回日本臨床栄養学会総会・第38回日本臨床栄養協会総会
• [学会発表] Effect of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibition on weight loss is partly mediated by liver-brain-adipose neurocircuitry (2017)
  • 著者名/発表者名: 沢田義一, 泉田欣彦, 武内謙憲, 會田雄一, 和田亘弘, 李恩旭, 村山友樹, 朴賢英, 志鎌明人, 升田紫, 西真貴子, 久保田みどり, 関谷元博, 松坂賢, 中川嘉, 島野仁, 矢作直也
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会・第90回日本生化学会大会(ConBio2017)
• [備考] 筑波大学医学医療系ニュートリゲノミクスリサーチグループ
  • URL: http://nyahagi.wixsite.com/ngrg