| 研究実績の概要 |
記憶等の脳高次機能は神経細胞間のシナプス伝達によって担われている。しかし、シナプス伝達が制御されず、過度に引き起こされると、脳が過剰興奮状態になり、てんかん等の脳神経疾患が引き起こされると考えられている。神経分泌蛋白質LGI1の変異がある種の家族性てんかんを引き起こすことが知られており、LGI1が脳の興奮制御の重要な役割を担うことが示されている。我々はこれまでに、LGI1変異体蛋白質によるてんかん分子病態を調べることで、LGI1の生理機能の解明を進めてきた。具体的には、LGI1変異体を発現するてんかんモデルマウスを作成し、そのマウス脳内でのLGI1の性状調査を生化学的、免疫組織化学的に行った。そして、あるLGI1変異体は分泌不全であること、また別の変異体は受容体であるADAM22と結合不全であることを見出し、LGI1-ADAM22結合が脳機能に必要不可欠であることを報告した（Yokoi et al, Nat Med 2015）。一方、我々は最近、LGI1てんかん関連変異体の中から、野生型LGI1と同等にADAM22と結合するArg474Gln変異体を見出し、別のLGI1機能不全の手がかりを得ていた。平成29年度はこのR474Q変異体を発現するてんかんモデルマウスを解析し、Arg474Gln変異によって、LGI1の2量体間の結合が形成不全となることを見出した（Yamagata, Miyazaki, Yokoi et al, Nat Commun 2018）。この結果は新たなてんかんの分子病態を明らかにしたものであり、LGI1-LGI1結合が新たなてんかん治療の標的になると期待される。また、このLGI1-LGI1結合がシナプス間隙で形成されると考えられることから、LGI1がプレシナプスとポストシナプスを繋ぐトランスシナプス蛋白質複合体の形成に重要な役割を担うことが示唆された。
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