| 研究実績の概要 |
我々は，がん細胞で異常な発現と活性を示すGSK（glycogen synthase kinase）3βのがん促進作用を発見し，その阻害による治療効果を複数のがん種で実証してきた．そのメカニズムとして，GSK3βが固有の分子経路により増殖や浸潤を誘導するとともに，がん特有の代謝制御を司っていることを見出した．がんはこうした奇異な代謝特性とともにオートファジーによりエネルギーを効率的に獲得し，悪性形質を発現・維持している．本研究では，大腸がん細胞のオートファジー経路におけるGSK3βの機能を系統的に解析することにより，がんの新たな代謝病態を明らかにし, GSK3βを標的とする治療法開発の分子基盤を強化する．
本年度は大腸がん細胞（SW480, HCT116, LoVo）と非腫瘍性細胞（HEK293）を用いてGSK3β阻害によるオートファジーへの影響を細胞レベルで解析した. まず, 大腸がん細胞と非腫瘍性細胞との間で, LC3-IIの量を指標に通常培養の定常状態でオートファジーレベルを比較した結果, 大腸がん細胞では非腫瘍細胞に比べLC3-IIが増加しており, エネルギー獲得がオートファジー依存的な状態であることが示唆された. また, 大腸がん細胞におけるオートファジー可視化モデルを用いてGSK3β阻害剤処理によるオートファジー活性への影響を解析したところ, オートファゴソーム形成より前の段階で, GSK3βがオートファジー活性化に関与していることが判明した. GSK3βによるオートファジー調節機序を解明するため, オートファジー活性に関与する代表的な転写因子群の発現をqRT-PCRで調べたところ, GSK3β阻害によって発現量の低下する転写因子が3種同定された.
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