RET融合陽性肺がん薬剤耐性における転写因子を介したシグナル制御機構の解明

2018 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17K15036
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 中奥 敬史 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (20779491)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: RET / 非小細胞肺癌 / チロシンキナーゼ阻害剤 / 薬剤耐性

研究成果の概要

本研究では、RET融合遺伝子陽性肺がんの薬剤耐性機構を明らかにし、その制御に向けた知見を得ることを目標に行った。RETチロシンキナーゼ阻害剤バンデタニブ耐性例より、RETタンパク質の活性化ループ上に薬剤耐性変異S904Fを同定した。さらに、細胞・精製タンパク質を用いた実験および分子動力学シミュレーション解析を行うことで、薬剤とキナーゼとの相互作用に変化を引き起こし、アロステリック効果によって薬剤結合が不安定化する過渡的なタンパク構造を誘導させることを見出した（Nakaoku T, et al. Nat Commun. 2018）。

自由記述の分野

腫瘍治療学

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、薬剤の結合部位から離れた位置に存在するアロステリック効果を持つ遺伝子変異が分子標的薬剤に対する耐性を獲得する原因となることが明らかになった。今回の研究に用いた手法は、がん細胞に起こる変異の機能を解明し、治療の方針決定の手助けになることが期待される。また、その薬剤耐性変異の克服を目指した研究を行っており、その成果はより効果的な非小細胞肺がんへの治療法の開発につながる可能性がある。