機械学習によるピロールイミダゾールポリアミドでゲノム結合の解析

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K15047
• 研究機関: 千葉県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: LIN JASON 千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ がん遺伝創薬研究室, 研究員 (80774124)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: ケミカルバイオロジー / バイオインフォマティクス / ゲノミクス

研究実績の概要

癌遺伝子の主蛋白質を標的にすることで革新的ながん治療法が開発されているが、治療薬の開発が難しい標的分子も多い。ピロールイミダゾールポリアミド(PIP)は、DNA副溝に結合することによって、DNAを直接標的する化合物であり、様々な癌細胞株及びマウス生体内で増殖を阻害することが確認されている。しかし、大半のPIPは8~10塩基認識であり、ゲノム内には多くの結合配列が存在する。このため、PIPの治療効果、毒性や副作用などの安全性を予測することが困難と考えられる。本研究では、PIPによるがんゲノムとの結合及び臨床的な副作用の予測が重点として行った。
１、PIPでのゲノム結合によるオフターゲットについてまとめのレビューが「Biomolecules」誌に掲載された。更に、PIPによるがんゲノムへの影響について結合サイトの測定では、一部が「Journal of Open Source Software」誌に掲載され、機械学習法を用いたPIPによる機能・臨床的な副作用についての論文が「PLoS ONE」誌発表された。上記の研究を遂行するため、学会発表などの旅費に当てられ、成果は国内や海外の国際学会で発表された。
２、この研究を遂行するにあたって、発現プロファイリング及び化学合成に関する試薬、検体測定料、医科研のスーパーコンピューター使用料及びコンピューター部品を購入した。

研究成果

• [国際共同研究] 台湾・国立成功大学医療情報学研究所/台湾・国立成功大学電気電子工学大学院情報工学部(その他の国・地域)
  • 国名: その他の国・地域
  • 外国機関名: 台湾・国立成功大学医療情報学研究所/台湾・国立成功大学電気電子工学大学院情報工学部
• [雑誌論文] The Road Not Taken with Pyrrole-Imidazole Polyamides: Off-Target Effects and Genomic Binding (2020)
  • 著者名/発表者名: Lin Jason、Nagase Hiroki
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 10 ページ: 544～544
  • DOI: 10.3390/biom10040544
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CRED: a rapid peak caller for Chem-seq data (2019)
  • 著者名/発表者名: Lin Jason、Kuo Tony、Horton Paul、Nagase Hiroki
  • 雑誌名: Journal of Open Source Software 巻: 4 ページ: 1423～1423
  • DOI: 10.21105/joss.01423
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Estimating genome-wide off-target effects for pyrrole-imidazole polyamide binding by a pathway-based expression profiling approach (2019)
  • 著者名/発表者名: Lin Jason、Krishnamurthy Sakthisri、Yoda Hiroyuki、Shinozaki Yoshinao、Watanabe Takayoshi、Koshikawa Nobuko、Takatori Atsushi、Horton Paul、Nagase Hiroki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 ページ: e0215247
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0215247
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 塩基配列選択的な新規エピゲノム制御分子PIP-SAHAにおける機械学習法による遺伝子発現量影響の予測 (2020)
  • 著者名/発表者名: リン・ジェイソン、渡部隆義、杉山弘、永瀬浩喜
  • 学会等名: 第5回AMEDがん若手研究者ワークショップ
• [学会発表] 発現プロファイリングによるDNA副溝結合剤のピロールイミダゾールポリアミドでの オフターゲット及び副作用の評価・予測 (2019)
  • 著者名/発表者名: Jason Lin, Sakthisri Krishnamurthy, Hiroyuki Yoda, Yoshinao Shinozaki, Takayoshi Watanabe, Nobuko Koshikawa, Atsushi Takatori, Paul Horton, Hiroki Nagase
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] Estimation of Phenotypes and Side Effects from DNA Minor-Groove-Binding Pyrrole-Imidazole Polyamides (2019)
  • 著者名/発表者名: Jason Lin, Atsushi Takatori, Hiroki Nagase, Paul Horton
  • 学会等名: 27th Conference on Intelligent Systems for Molecular Biology and the 18th European Conference on Computational Biology (ISMB/ECCB 2019)
  • 国際学会
• [学会発表] ピロールイミダゾールポリアミドでの非特異的なゲノム結合および副作用の予測 (2019)
  • 著者名/発表者名: リン・ジェイソン、クリシュナムーティ・サクテイシリ、養田裕行、篠崎喜脩、渡部隆義、越川信子、高取敦志、ホートン・ポール、永瀬浩喜
  • 学会等名: 第28回日本癌病態治療研究会
• [備考] Chem-seq Read Enrichment Discovery: CRED
  • URL: https://github.com/jlincbio/cred
• [備考] pipoft: R package for estimating PIP side effects
  • URL: https://github.com/jlincbio/pipoft
• [備考] kmeRs2: k-Mers Similarity Score Matrix
  • URL: https://github.com/jlincbio/kmeRs2
• [備考] rfpipeak: Chem-seq peak calling by random forest
  • URL: https://github.com/jlincbio/rfpipeak