研究課題
真核細胞において小胞体は、新規に合成されたタンパク質にジスルフィド結合の形成を伴った立体構造(酸化的フォールディング)を獲得する場である。小胞体には20 種類以上ものProtein Disulfide Isomerase (PDI)ファミリータンパク質が酸化的フォールディングを触媒する。その中でもPDIのみが最も優れたジスルフィドイソメラーゼであることがわかっているが、基質のフォールディング中間体の認識における作用機序は明らかでなかった。フォールディング初期において、PDIは二量体へ会合し、その中央に形成される空間（キャビティ）に基質が取り込まれる様子を観察し、全く新しい基質取り込み機構を2019年に国際誌Nature Chemical Biologyに、筆頭著者、研究責任者として発表した。しかしながら、依然として構造や機能が異なる複数のターゲット分子(基質)のフォールディング中間体を認識するPDI の機能発現機構は不明である。2018年度中に、酸化的フォールディングの基質としてプロウログアニリンを選定し、過渡的に集積されるフォールディング中間体の構造決定を目指し、NMR によって各種スペクトルを収集中した。フォールディング中間体の構造決定は難航しており、今後MDなどを利用した解析アプローチを取り入れる予定である。また、過渡的に集積される幾つかの中間状態のうち、PDIによるジスルフィド結合の交換反応性が高い種があることを見出したため、今後他のPDIファミリ－との相互作用解析により、基質認識に関する普遍的原理を探求する予定である。さらに、他の基質として、b2mやインスリンも採用し、これら酸化的フォールディング解析は順調に進んだ。以上、幅広い基質を認識する各種PDIファミリーの作動原理を更に追求する。
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