| 研究実績の概要 |
血管新生阻害療法は，がんの成長と転移を阻害する治療法として肺がんをはじめとする様々ながんにおいて行われており，抗VEGF阻害剤としてアバスチンやサイラムザなどが主に用いられている。我々は、がん組織内血管とがん細胞との細胞間相互作用に着目して、肺がん上皮細胞と血管内皮細胞の共培養を近年注目を集めているオルガノイド培養法を用いて行った。
まず、肺がん上皮と血管内皮の相互作用をオルガノイド培養において再現するために，我々はマトリゲルに播種したマウス肺がんオルガノイド上にヒト臍帯静脈内皮細(HUVECs)を播種し，マトリゲルを介した共培養システムを考案した。マウス肺がんオルガノイドとHUVECsを共培養すると， HUVECsのマトリゲル上への管腔形成が誘導され，その後に，マトリゲル内のオルガノイドへの血管内皮細胞の遊走と接着が観察されること、上皮細胞マーカーE-cadherin, 血管内皮細胞マーカーCD31の二重染色によってもオルガノイド内に，CD31陽性の細胞が認められたことから，マトリゲルを介した共培養によってオルガノイドへの血管内皮細胞の遊走および接着が引き起こされることが昨年度の研究で示唆された。
そこで、本年度はVEGF関連シグナルがこの肺がん上皮・血管内皮相互作用に及ぼす影響について検討を行った。まず、HUVECsの遊走に対する肺がんオルガノイド培養上清の影響を検討したところ、培養上清処置はHUVECsの遊走を亢進し、ERK, Aktシグナルを時間依存的に活性化することが分かった。また、培養上清による遊走亢進はERKおよびAkt阻害剤の処置によって抑制された。
これらの結果から、肺がんオルガノイドはVEGF分泌によって、血管内皮細胞を活性化し、細胞遊走を引き起こし、がん細胞への接着に至った可能性が示された。
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