| 研究課題/領域番号 |
17K15438
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| 研究機関 | 立命館大学 |
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研究代表者 |
河野 裕允 立命館大学, 薬学部, 助教 (60732823)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 外部磁場 / リポソーム / EPR効果 / 難治性がん治療 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、磁性リポソームと外部磁場の併用による腫瘍血管内皮細胞の傷害に基づくEnhanced Permeability and Retention (EPR)効果増強法の構築と、本手法を利用することによる難治性がんに対する微粒子性抗がん剤の有効性の改善を目指す。平成29年度は、磁場存在下における磁性リポソームの血管内皮細胞傷害性をin vitroおよびin vivoにおいて評価した。磁性リポソームの構成脂質の40%をカチオン性脂質に置換し、内封磁性ナノ粒子量を0.2 mg/mLとすることにより、本磁性リポソームがin vitroにおいて血管内皮細胞に対して顕著に高い殺細胞効果を示すことが確認された。さらに、マウスメラノーマ細胞株B16/BL6を皮下に移植した固形がんモデルマウスに本磁性リポソームを投与後、腫瘍組織に磁場を付加した結果、腫瘍組織へのエバンスブルーの漏出が増大した。一方、本磁性リポソームは投与量の増加に伴いマウスの死亡が確認され、カチオン性脂質に由来する毒性が生じる可能性が示された。そこで、カチオン性脂質を用いることなく磁性リポソームに正電荷を付与する手法として、負電荷脂質を含む磁性アニオン性リポソームに正電荷を有するアテロコラーゲンを修飾した磁性アニオン性リポソーム/アテロコラーゲン複合体を新たに作製し、検討を行った。本複合体の内封磁性ナノ粒子量を0.5 mg/mLとすることにより、磁場存在下において血管内皮細胞に対して高い殺細胞効果を示し、磁場非存在下においてはヒト肝がん由来細胞株HepG2、ヒト結腸がん由来細胞株Caco-2に対して毒性を示さないことがin vitroにおいて確認された。以上より、磁性アニオン性リポソーム/アテロコラーゲン複合体は、磁場存在下においてのみ細胞傷害性を示す安全性の高い製剤である可能性が示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
平成29年度は、磁性リポソームの静脈内投与と腫瘍組織への外部磁場付加を併用することにより、腫瘍組織への高分子の漏出を向上できることを明らかにしている。また、磁性アニオン性リポソームにアテロコラーゲンを修飾することにより安全性の高い磁性リポソーム製剤を作製することに成功しており、おおむね計画通りに進展している。
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| 今後の研究の推進方策 |
平成30年度はまず、磁性アニオン性リポソーム/アテロコラーゲン複合体を用いたEPR効果増強法の確立を行う。本複合体を固形がんモデルマウスに投与した後、磁場付加を行うまでの時間間隔、および磁場付加時間を変化させた場合のエバンスブルーの漏出性の変化を観察し、最適な条件を探索する。次に、最適化した条件によりEPR効果を増強させた際の、マウス固形腫瘍に対するドキソルビシン内封PEG修飾リポソームの抗腫瘍効果を評価する。
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