研究課題
自然免疫は先天的に備わっている異物に対する応答機構であり、感染初期の生体防御において重要な役割を持つだけでなく、獲得免疫応答や慢性炎症など様々な局面で機能している。近年この自然免疫応答において、細胞質に露出したDNA(ウイルス/ミトコンドリア/自己ゲノム由来)を異物として感知するセンサー蛋白質cyclic GMP-AMP synthase(cGAS)、及びアダプター蛋白質STINGが同定され、cGAS-STING経路の重要性が明らかとなりつつある。cGASはDNAによって活性化され、cyclic GMP-AMP(cGAMP)を生成する。cGAMPは定常状態で小胞体に局在する４回膜貫通蛋白質であるSTINGに直接結合し、その下流でTBK1/IRF3を介してI型IFNが、NF-κBを介して炎症性サイトカインが発現誘導される。この様にSTINGはDNAセンサーとキナーゼ/転写因子を繋ぐアダプター蛋白質として理解されていたが、STING自身の活性化機構に関しては不明な点が多く残されていた。最近申請者は、STINGが刺激依存的に小胞体からゴルジ体に局在変化し、ゴルジ体でSTINGがパルミトイル化されることが下流シグナルの活性化に必要であることを発見した。一方、I型IFN応答および炎症応答は刺激後数時間のうちに収束するが、そのメカニズムはほとんど分かっていない。本研究では、STINGが引き起こす炎症応答の収束のメカニズムをSTINGの翻訳後修飾、相互作用蛋白質、細胞内輸送経路に着目して解析し、細胞質DNAが惹起する炎症関連疾患に対する新たな治療標的を探ることを目的とした。本年度においては、研究実施計画に基づき、STINGの翻訳語修飾の検討、STINGの輸送経路の同定を行った。また、30年度以降の計画ではあったが、予想以上に計画が順調に進行したため、ゲノムワイドスクリーニングに関しても着手し始めた。
1: 当初の計画以上に進展している
超解像顕微鏡を用いてSTINGのリソソームへの輸送経路を同定すつつあること、1回目のノムワイドスクリーニングがすでに終了したことから、当初の計画以上に進展していると判断した。
これまでの解析を引き続き進めるとともに、ゲノムワイドスクリーニングで同定された遺伝子に着目し研究を遂行する。また、電子顕微鏡を用いた解析に関しても、固定条件の検討が終了したので、随時進行させる。
すべて 2017
すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件)
Nature Communications
巻: 8(1) ページ: 651
10.1038/s41467-017-01255-3
