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中枢神経系においてミクログリアに特異的に発現し、ホスホイノシチドの代謝に関わるINPP5Dは、アルツハイマー病（AD）の遺伝学的リスク因子であることが報告されている。本研究においては、INPP5DのAD発症機序における関与を明らかにすることを目的とした。アミロイドβ（Aβ）蓄積を示すADモデルマウスを用いてInpp5d欠損の影響を解析したところ、ミクログリアのAβ斑周囲への集簇が亢進していることを見出した。Aβは神経障害性を有し、その周囲に集簇したミクログリアは神経細胞に対して保護的な働き（バリア機能）を示すことが示唆されている。この過程には、ADの遺伝学的リスク因子であるTREM2とTYROBPが必須であり、実際、我々の有するADモデルマウスにおいてもTyrobp欠損によりAβ斑へのミクログリアの集簇が減弱することを追認した。この結果はInpp5d欠損による表現型とは対照的であり、TyrobpとInpp5dが共通のシグナル経路を正負に制御している可能性を示唆した。そこで、TyrobpとInpp5dの二重欠損マウスを得て詳細に解析したところ、ミクログリアによる集簇が部分的に回復した。一方で、Aβ斑近傍の神経障害の程度に関しては、二重欠損による回復傾向は認められなかった。これらの結果は、INPP5Dの制御する経路がTREM2/TYROBPの経路と一部オーバーラップしていることを示した一方で、バリア機能の発揮には異なる経路の役割が重要であることを示唆した。このことはまた、従来同一視されてきた、ミクログリアによるAβ斑への集簇とバリア機能が異なる分子機序により制御されていることを明らかにしたという点からも重要であると考えられる。
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