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2018 年度 実績報告書

抗がん剤開発を目指した GST 共有結合阻害剤開発

研究課題

研究課題/領域番号 17K15479
研究機関名古屋大学

研究代表者

友池 史明  名古屋大学, 物質科学国際研究センター, 助教 (70708586)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2019-03-31
キーワードGST / 不可逆阻害 / 共有結合性阻害剤 / グルタチオン
研究実績の概要

2018年度はグルタチオン S-トランスフェラーゼ(GST)に対する阻害剤としてクロロジニトロベンゼン(CDNB)誘導体を設計・合成し、阻害能の検証を行い、また得られた成果をChemBioChem誌に投稿した。
前年度までの研究で、グルタチオン骨格にスルホニルフルオリド基を導入した阻害剤、GS-ESFを開発し、生化学的解析、質量分析、および結晶構造解析から複合体が形成されていることを明らかにした。しかし、これは膜透過性が低く、細胞内のGSTを阻害することはできなかった。また、GS-ESFに保護基を導入しても膜透過性の改善はみられなかった。
そこで、GSTの一般的な基質であるCDNBにスルホニルフルオリド基を導入した誘導体を設計した。この化合物は自発的に細胞内に取り込まれ、細胞内のGSTの活性によってグルタチオンと抱合体を形成することが予想された。誘導体を合成し、まず、試験管内でGSTを反応させたところ、グルタチオンと抱合体を形成することが確認された。また、その後、反応時間依存的にGSTを不可逆的に阻害することも確認された。このことは、共有結合を形成して不可逆的に阻害すること、また、阻害にかかる時間から、グルタチオンとの抱合体形成後に阻害されることが示唆された。また、限外ろ過を利用した阻害剤を取り除く実験から、不可逆的な阻害を確認した。さらに質量分析による解析から共有結合の形成も確認された。次に阻害剤を培養細胞に添加し、細胞内GSTの活性を計測する蛍光プローブにて、細胞内のGSTの活性を調べたところ、細胞内のGSTが阻害されることも確認できた。以上の本成果をChemBioChem誌に報告した。

  • 研究成果

    (29件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (25件) (うち国際学会 6件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] A Covalent Inhibitor for Glutathione S‐Transferase Pi (GSTP1‐1) in Human Cells2019

    • 著者名/発表者名
      Shishido Yuko、Tomoike Fumiaki、Kuwata Keiko、Fujikawa Haruka、Sekido Yoshitaka、Murakami‐Tonami Yuko、Kameda Tomoshi、Abe Naoko、Kimura Yasuaki、Shuto Satoshi、Abe Hiroshi
    • 雑誌名

      ChemBioChem

      巻: 20 ページ: 900~905

    • DOI

      doi.org/10.1002/cbic.201800671

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Disulfide-Unit Conjugation Enables Ultrafast Cytosolic Internalization of Antisense DNA and siRNA2019

    • 著者名/発表者名
      Shu Zhaoma、Tanaka Iku、Ota Azumi、Fushihara Daichi、Abe Naoko、Kawaguchi Saki、Nakamoto Kosuke、Tomoike Fumiaki、Tada Seiichi、Ito Yoshihiro、Kimura Yasuaki、Abe Hiroshi
    • 雑誌名

      Angewandte Chemie International Edition

      巻: in press ページ: in press

    • DOI

      doi.org/10.1002/anie.201900993

    • 査読あり
  • [学会発表] Development of 2'-modified Nucleoside Analogs as Antiviral Agents2019

    • 著者名/発表者名
      Hideo Katakura,Yushi Niimi,Fumiaki Tomoike,Yasuaki Kimura,Hiroshi Abe
    • 学会等名
      統合物質創製化学研究推進機構第2回国際シンポジウム
    • 国際学会
  • [学会発表] A Covalent Inhibitor for Glutathione S-Transferase Pi (GSTP1-1) in Human Cells2019

    • 著者名/発表者名
      Haruka Fujikawa,Yuko Shishido,Keiko Kuwata,Yasuaki Kimura,Fumiaki Tomoike,Hiroshi Abe
    • 学会等名
      統合物質創製化学研究推進機構第2回国際シンポジウム
    • 国際学会
  • [学会発表] 2’-βセレノ核酸アナログによるウイルス逆転写酵素の不可逆阻害2019

    • 著者名/発表者名
      木村 康明,新美 結士,片倉 秀雄,友池 史明,鈴木 哲朗,村上 努,児玉 栄一,阿部 洋
    • 学会等名
      日本化学会 第99回
  • [学会発表] 膜透過性を有するGST共有結合性阻害剤の開発2019

    • 著者名/発表者名
      友池 史明,宍戸 裕子,藤川 遥加,木村 康明,桑田 啓子,村上 優子,福井 健二,関戸 好孝,矢野 貴人,亀田 倫史,周東 智,阿部 洋
    • 学会等名
      日本薬学会 第139年会
  • [学会発表] 二次構造形成によるmRNAの翻訳反応制御2019

    • 著者名/発表者名
      川口 大輔,清水 沙彩,児玉 亜有実,阿部 奈保子,友池 史明,木村 康明,阿部 洋
    • 学会等名
      日本化学会 第99回
  • [学会発表] 新規核酸ケミカルライゲーション反応の開発2019

    • 著者名/発表者名
      小久保 建吾,山岡 和樹,中本 航介,木村 康明,友池 史明,阿部 洋
    • 学会等名
      日本化学会 第99回
  • [学会発表] 抗ウィルス剤および抗ガン剤としての2'-修飾ヌクレオシド誘導体の開発2019

    • 著者名/発表者名
      Chang Jun Shi,Hideo Katatkura,Yushi Niimi,Kousuke Nakamoto,Fumiaki Tomoike,Yasuaki Kimura,Hiroshi Abe
    • 学会等名
      日本薬学会 第139年会
  • [学会発表] 膜透過性核酸の開発2019

    • 著者名/発表者名
      川口 紗貴,Zhaoma Shu,太田 杏摘,中本 航介,阿部 奈保子,友池 史明,木村 康明,阿部 洋
    • 学会等名
      日本薬学会 第139年会
  • [学会発表] 4′-修飾ヌクレオシドアナログの合成2019

    • 著者名/発表者名
      野村 昌輝,伏原 大地,中本 航介,友池 史朗,木村 康明,原口 一広,阿部 洋
    • 学会等名
      日本薬学会 第139年会
  • [学会発表] ホスホロチオエステル基を用いたケミカルライゲーション反応による機能性核酸の合成2018

    • 著者名/発表者名
      山岡 和樹,笈川 涼太,早川 真由,丸山 豪人,阿部 奈保子,友池 史明,木村 康明,周東 智,松田 彰,南川 典明,阿部 洋
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会 第13回年会
  • [学会発表] N6-アルキルアデノシン導入によるmRNAの翻訳能向上2018

    • 著者名/発表者名
      今枝 昭裕,笈川 涼太,浅井 潔,桜庭 俊,岩切 淳一,阿部 奈保子,友池 史明,木村 康明,阿部 洋
    • 学会等名
      第20回日本RNA学会年会
  • [学会発表] 真核生物における環状RNAを用いた終わりのない回転式翻訳現象2018

    • 著者名/発表者名
      清水 沙彩,児玉 亜有実,阿部 奈保子,友池 史明,木村 康明,阿部 洋
    • 学会等名
      第20回日本RNA学会年会
  • [学会発表] ジスルフィド構造導入によるオリゴ核酸の膜透過性向上2018

    • 著者名/発表者名
      田中 育,太田 杏摘,伏原 大地,Shu Zhaoma,阿部 奈保子,友池 史明,木村 康明,多田 誠一,阿部 洋
    • 学会等名
      日本核酸医薬学会第4回年会
  • [学会発表] 潜在性カチオン分子を利用したオリゴ核酸の膜透過性向上2018

    • 著者名/発表者名
      太田 杏摘,田中 育,伏原 大地,Shu Zhaoma,阿部 奈保子,友池 史明,木村 康明,多田 誠一,坂田 飛鳥,西村 智,阿部 洋
    • 学会等名
      日本核酸医薬学会第4回年会
  • [学会発表] 膜透過性分子を結合したオリゴ核酸による遺伝子発現抑制2018

    • 著者名/発表者名
      Shu Zhaoma,太田 杏摘,田中 育,伏原 大地,阿部 奈保子,友池 史明,木村 康明,多田 誠一,坂田 飛鳥,西村 智,阿部 洋
    • 学会等名
      第34回日本DDS学会学術集会
  • [学会発表] 真核生物における環状RNAを用いた終わりのない回転式翻訳現象2018

    • 著者名/発表者名
      阿部 奈保子,清水 沙彩,児玉 亜有実,友池 史明,木村 康明,阿部 洋
    • 学会等名
      第12回バイオ関連化学シンポジウム
  • [学会発表] ケミカルライゲーション反応による機能性核酸の合成2018

    • 著者名/発表者名
      山岡 和樹,中本 航介,丸山 豪人,阿部 奈保子,友池 史明,木村 康明,周東 智,松田 彰,南川 典明,阿部 洋
    • 学会等名
      第12回バイオ関連化学シンポジウム
  • [学会発表] mRNAのトポロジカル捕捉による遺伝子発現抑制2018

    • 著者名/発表者名
      木村 康明,富田 貴志,友池 史明,阿部 奈保子,鬼塚 和光,阿部 洋
    • 学会等名
      第12回バイオ関連化学シンポジウム
  • [学会発表] N6-メチルアデノシンの導入位置を制御したmRNAの開発とその翻訳能2018

    • 著者名/発表者名
      今枝 昭裕,笈川 涼太,浅井 潔,桜庭 俊,岩切 淳一,阿部 奈保子,友池 史明,木村 康明,阿部 洋
    • 学会等名
      「細胞を創る」研究会11.0
  • [学会発表] リン酸フロリド基の医薬化学への応用2018

    • 著者名/発表者名
      田辺 航,友池 史明,村上 優子,木村 康明,阿部 洋
    • 学会等名
      IRCCS The 4th Symposium
  • [学会発表] 環境応答性基によるオリゴ核酸の細胞内機能制御2018

    • 著者名/発表者名
      吉永 静也,阿部 奈保子 ,友池 史明 ,木村 康明 ,阿部 洋
    • 学会等名
      IRCCS The 4th Symposium
  • [学会発表] Improvement of Oligonucleotide Cellular Uptake with Latently Cationic Molecules2018

    • 著者名/発表者名
      Azumi Ota,Zhaoma Shu,Iku Tanaka,Daichi Fushihara,Naoko Abe,Fumiaki Tomoike,Yasuaki Kimura,Seiichi Tada,Yoshihiro Ito,Hiroshi Abe
    • 学会等名
      ISNAC2018
    • 国際学会
  • [学会発表] Synthesis of mRNA with site-specific N6-methyl adenosine and its translation efficiency2018

    • 著者名/発表者名
      Akihiro Imaeda,Ryota Oikawa,Kiyoshi Asai,Junichi Iwakiri,Shun Sakuraba,Naoko Abe,Fumiaki Tomoike,Yasuaki Kimura,Hiroshi Abe
    • 学会等名
      ISNAC2018
    • 国際学会
  • [学会発表] Development of 2’-β Seleno Nucleoside Analogs as Irreversible Inhibitors for Viral Polymerases2018

    • 著者名/発表者名
      Yasuaki Kimura,Yushi Niimi,Hideo Katakura,Fumiaki Tomoike,Tetsuro Suzuki,Tsutomu Murakami,Eiichi,Kodama,Hiroshi Abe
    • 学会等名
      ISNAC2018
    • 国際学会
  • [学会発表] Nucleoside salvage pathways in Thermus thermophilus2018

    • 著者名/発表者名
      Fumiaki Tomoike,Noriko Nakagawa,Seiki Kuramitsu,Ryoji Masui
    • 学会等名
      高度好熱菌 Thermus thermophilus発見50周年記念研究会
    • 国際学会
  • [備考] 生物有機化学研究室ウェブページ

    • URL

      http://biochemistry.chem.nagoya-u.ac.jp/

  • [備考] プレスリリース「解毒酵素に鍵をかけて細胞の抗がん剤耐性を抑える新たな薬の開発に成功!」

    • URL

      http://www.nagoya-u.ac.jp/about-nu/public-relations/researchinfo/upload_images/20181212_sci.pdf

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公開日: 2019-12-27  

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