| 研究課題/領域番号 |
17K15483
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| 研究種目 |
若手研究(B)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 研究分野 |
創薬化学
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
進藤 直哉 九州大学, 薬学研究院, 助教 (20722490)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | タンパク質 / コバレントドラッグ / EGFR / CFA / システイン / 有機化学 |
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| 研究成果の概要 |
本研究では、システイン残基と穏やかに反応するクロロフルオロアセタミド（CFA）基を反応基として利用し、共有結合により標的タンパク質の機能を高選択的・不可逆的に阻害するコバレント阻害剤の開発を検討した。肺癌の治療薬として上市されたEGFR阻害剤オシメルチニブの構造を鋳型に、反応基としてCFA基を有する誘導体を種々合成し、構造活性相関研究を展開した。その結果、可逆的薬剤耐性のH1975細胞に対してオシメルチニブと同等の増殖阻害活性を示し、かつ選択性が高い誘導体を創出した。また、マウスモデルを用いた試験により、創出した化合物がin vivoでも抗腫瘍活性を示すことを明らかにした。
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| 自由記述の分野 |
創薬化学
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
コバレント阻害剤は共有結合によって標的タンパク質の機能を不可逆的に阻害する薬剤で、可逆的な薬と比べ強く持続的な薬効など優れた特長を示す。一方、標的以外のタンパク質の非特異ラベル化は毒性の原因となるため、標的選択性が極めて重要である。本研究では、申請者らが見出した、システイン残基と穏やかに反応するクロロフルオロアセタミド（CFA）基を利用し、非小細胞肺癌の分子標的であるEGFRの高選択的不可逆阻害剤の開発を検討した。既承認の第三世代EGFR阻害剤であるオシメルチニブを鋳型に、反応基としてCFA基を有する誘導体を合成・評価した結果、オシメルチニブと同等の活性と、優れた選択性を示す化合物を見出した。
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