環境中キノン体によるレドックスシグナル伝達と高求核性イオウ化合物によるその制御

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K15489
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 安孫子 ユミ 筑波大学, 医学医療系, 助教 (80742866)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: レドックスシグナル / 9,10-フェナントラキノン / 活性酸素種 / PTP / イオウ化合物 / キノン

研究実績の概要

本研究は，レドックス活性を有するキノン体 (AhQs) によるレドックスシグナル伝達機序および当該シグナル制御における高求核性イオウ化合物の関与の有無を明らかとし，毒性学や予防医学において高求核性イオウ化合物の重要性を提示することを目的とした. H30年度は，9,10-フェナントラキノン (9,10-PQ) をAhQsのモデル化合物とし，本キノンによるPTP1B/EGFR/ERKシグナル活性化における高求核性イオウ化合物の役割について検討を行った．ジチオスレイトール (DTT) の存在下で9,10-PQと精製ヒトPTP1Bタンパク質 (hPTP1B) を反応させると，DTTに還元された9,10-PQとのレドックスサイクルにより産生された活性酸素種 (ROS) によりhPTP1Bが酸化しその活性が低下する．その活性阻害はDTTやTrxで回復しなかったが，高求核性イオウ化合物のモデルであるNa2S2でhPTP1Bを前処理しておくと有意に回復した．過酸化水素を用いた検討においても同様な結果が認められた．これらの結果からNa2S2処理によりPTP1Bのチオール基 (P-SH) がパーサルファド化 (P-SSH) し，ROSがP-SSHをP-SSOH，P-SSO2HおよびP-SSO3Hへ酸化してもS-S結合を還元することでP-SHに戻りPTP活性が回復することが示唆された．これを支持するように，UPLC-MS/MSにより，活性部位のCys215がP-SSHやP-SSOH化を受けることを明らかにした．P-SHの過酸化 (P-SO2HおよびP-SO3H) は不可逆と言われていることから，タンパク質のパーサルファド化 (P-SSH) もしくはポリスルフィド化 (P-SSnH) はその可逆性が担保されることで過酸化からタンパク質を保護する役割や，シグナル伝達を担う役割があることが示唆された

研究成果

• [国際共同研究] Sonoma state university(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Sonoma state university
• [国際共同研究] National Institute of Oncology(ハンガリー)
  • 国名: ハンガリー
  • 外国機関名: National Institute of Oncology
• [国際共同研究] Karolinska Institutet(スウェーデン)
  • 国名: スウェーデン
  • 外国機関名: Karolinska Institutet
• [雑誌論文] Control of protein function through oxidation and reduction of persulfidated states (2020)
  • 著者名/発表者名: Doka E., Ida T., Dagnell M., Abiko Y., Luong N. C., Balog N., Takata T., Espinosa B., Nishimura A., Cheng Q., Funato Y., Miki H., Fukuto J. M., Prigge J. R., Schmidt E. E., Arner E. S. J., Kumagai Y., Akaike T., Nagy P.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 6 ページ: －
  • DOI: doi: 10.1126/sciadv.aax8358
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Redox Toxicology of Environmental Chemicals Causing Oxidative Stress (2020)
  • 著者名/発表者名: Zheng F., Goncalves FM., Abiko Y., Li H., Kumagai Y., Aschner M.
  • 雑誌名: Redox Biology 巻: － ページ: －
  • DOI: doi.org/10.1016/j.redox.2020.101475
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Interaction of Quinone-Related Electron Acceptors with Hydropersulfide Na2S2: Evidence for One-Electron Reduction Reaction (2019)
  • 著者名/発表者名: Abiko Y., Nakai Y., Luong CN., Bianco CL., Fukuto MJ., Kumagai Y.
  • 雑誌名: Chemical Research in Toxicology 巻: 32 ページ: 551～556
  • DOI: doi: 10.1021/acs.chemrestox.8b00158
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] The obligatory role of the S-sulfuration in reversibility of PTP1B activity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Abiko Y, Nho C. Luong, Jon M. Fukuto, Funato Y, Miki H, Doka E, Dagnell M., Ida T, Balog N., Espinosa B., Nishimura A, Prigge R. J, Schmidt E. E., Arner E. S. J., Akaike T., Nagy P., Kumagai Y.
  • 学会等名: 1st International Conference on Persulfide and Sulfur Metabolism in Biology and Medicine
  • 国際学会