腫瘍微小環境を二重標的化する革新的薬物デリバリー担体の創製と難治性癌治療への応用

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K15511
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 前田 仁志 熊本大学, 薬学部, 助教 (80791483)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: ドラッグデリバリーシステム / 腫瘍関連マクロファージ / 癌関連線維芽細胞

研究実績の概要

本研究では、腫瘍微小環境の悪性化を担う腫瘍関連マクロファージ(TAM)と癌関連線維芽細胞(CAF)を標的とし、両細胞群を同時に認識可能な二重標的化薬物送達担体として、組換え型アルブミン誘導体を作製し、腫瘍微小環境に対する能動的ターゲティングシステムを実現するとともに、それを基盤とした癌微小環境改善剤の構築、引いては癌－癌微小環境を標的とした次世代型の包括的癌療法に展開する独創的かつ画期的な試みである。当初計画した組換え型アルブミン誘導体Aの作成が完了した。TAMを多く集積することが知られているマウス由来皮膚癌細胞を担癌させたマウスを用い検討を行ったところ、組換え型アルブミン誘導体Aによる腫瘍組織、さらに腫瘍内マクロファージへの移行性を確認した。さらに、組換え型アルブミン誘導体Aとは異なるBのcDNAの作製に成功し、現在試験管レベルでのタンパク発現を確認済みである。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

組換え型アルブミン誘導体A及びBの作成は完了し、Aについては腫瘍組織、さらに腫瘍内マクロファージへの移行性のデータを得ることに成功している。以上のことから、本研究課題は概ね順調に進展していると思われる。

今後の研究の推進方策

今後は組換え型アルブミン誘導体Bについての体内動態、細胞標的性を明らかにしていく。さらに、作成済みの組換え型アルブミン誘導体Aに抗癌剤を担持させ、担癌マウスにおける抗腫瘍効果を評価する必要がある。

研究成果

• [国際共同研究] Curtin University/School of Pharmacy, Biomedical Science(Australia)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: Curtin University/School of Pharmacy, Biomedical Science
• [国際共同研究] Yale University/School of Medicine/Digestive Disease(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Yale University/School of Medicine/Digestive Disease
• [雑誌論文] Design and tuning of a cell-penetrating albumin derivative as a versatile nanovehicle for intracellular drug delivery. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichimizu S, Watanabe H, Maeda H, Hamasaki K, Nakamura Y, Chuang VTG, Kinoshita R, Nishida K, Tanaka R, Enoki Y, Ishima Y, Kuniyasu A, Kobashigawa Y, Morioka H, Futaki S, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: J Control Release. 巻: 10;277 ページ: 23-34
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dual Therapeutic Effects of an Albumin-Based Nitric Oxide Donor on 2 Experimental Models of Chronic Kidney Disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oshiro S, Ishima Y, Maeda H, Honda N, Bi J, Kinoshita R, Ikeda M, Iwao Y, Imafuku T, Nishida K, Miyamura S, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: J Pharm Sci. 巻: 107(3) ページ: 848-855
  • DOI: 10.1016/j.xphs.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of Kupffer Cell Targeting Type-Ⅰ Interferon for the Treatment of Hepatitis via Inducing Anti-inflammatory and Immunomodulatory Actions (2018)
  • 著者名/発表者名: Minayoshi Y, Maeda H, Yanagisawa H, Sonoda K, Wakayama T, Hamasaki K, Mizuta Y, Nishida K, Kinoshita R, Enoki Y, Chuang VTG, Koga T, Fujiwara Y, Takeya M, Taguchi K, Ishima Y , Ishida T, Iwakiri Y, Tanaka M, Sasaki Y, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Drug Delivery 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Parathyroid hormone contributes to the down-regulation of cytochrome P450 3A through the cAMP/PI3K/PKC/PKA/NF-κB signaling pathway in secondary hyperparathyroidism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Sugimoto R, Ikegami K, Enoki Y, Imafuku T, Fujimura R, Bi J, Nishida K, Sakaguchi Y, Murata M, Maeda H, Hirata K, Jingami S, Ishima Y, Tanaka M, Matsushita K, Komaba H, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol. 巻: 1;145 ページ: 192-201
  • DOI: 10.1016/j.bcp
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] アルブミン融合技術を基盤としたクッパー細胞指向性Ⅰ型インターフェロンの設計と肝保護効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 皆吉勇紀、前田仁志、渡邊博志、異島優、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 日本薬剤学会 第32回年会
• [学会発表] チオールと一酸化窒素の肝デュアルデリバリーシステムの構築とNASH治療への応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 前田仁志、異島優、皆吉勇紀、一水翔太、柳澤洋輝、渡邊博志、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 日本薬剤学会 第32回年会
• [学会発表] 一酸化窒素とチオールを基軸とした新規 NASH 治療法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 前田仁志、異島優、皆吉勇紀、一水翔太、柳澤洋輝、渡邊博志、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 第17回日本NO学会学術集会
• [学会発表] 腎線維化病態に対する一酸化窒素デリバリーシステムの有用性評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大城俊、渡邊博志、前田仁志、田中元子、松下和孝、深川雅史、丸山徹
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 酸化ストレス応答による腎臓内脂肪酸代謝異常を起点とした新規腎病態機序の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 今福匡司、渡邊博志、佐藤崇雄、前田仁志、田中元子、松下和孝、深川雅史、丸山徹
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 今福匡司、徳永晃己 、渡邊博志、前田仁志、田中元子、松下和孝、深川雅史、丸山徹 (2017)
  • 著者名/発表者名: カルシウム感知受容体作動薬シナカルセトは副甲状腺ホルモンによる酸化ストレスを抑制する
  • 学会等名: 第70回酸化ストレス学会
• [学会発表] 腎臓内脂肪酸の質的変動に着目した新規腎病態メカニズムの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 今福匡司、渡邊博志、佐藤崇雄、前田仁志、田中元子、松下和孝、深川雅史、丸山徹
  • 学会等名: 第59回日本脂質生化学会
• [学会発表] 細胞透過型アルブミンの細胞内薬物送達能に関する有用性評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 一水翔太, 渡邊博志, 前田仁志, 濱崎慶輔, 異島優, 小田切優樹, 丸山徹
  • 学会等名: 第33回日本DDS学会学術集会
• [学会発表] マンノース受容体を標的とするナノ抗酸化剤の開発と急性及び慢性肝疾患への応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 前田仁志、異島優、渡邊博志、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 第26回DDSカンファランス
• [学会発表] ヘモグロビンを担体とした新規一酸化炭素デリバリーシステムの 非アルコール性脂肪肝炎 (NASH) に対する有用性評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 柳澤洋輝、前田仁志、皆吉勇紀、田口和明、異島優、渡邊博志、田中基彦、佐々木裕、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 第39回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
• [学会発表] 腎線維化病態に対する一酸化窒素デリバリーシステムの有用性評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大城俊、異島優 、渡邊博志、前田仁志、田中元子、深川雅史、小田切優樹、 丸山徹
  • 学会等名: 第34回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] ヘモグロビンを担体とした一酸化炭素デリバリーシステムの非アルコール性脂肪肝炎 (NASH) に対する有用性評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 柳澤洋輝 、前田仁志 、皆吉勇紀 、田口和明 、異島優 、渡邊博志 、 田中基彦 、 佐々木裕 、小田切優樹 、丸山徹
  • 学会等名: 第34回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] 副甲状腺ホルモンによるCYP3A発現抑制とその分子機構解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 池上孝明、渡邊博志、杉本龍星、前田仁志、深川雅史、丸山徹
  • 学会等名: 第34回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] 持続型BMP7誘導体の肝線維化モデルに対する有用性評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高野芽依、渡邊博志、前田仁志、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 第34回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] クッパー細胞標的性1型インターフェロンの抗炎症・免疫調節作用を介した肝保護効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 皆吉勇紀、前田仁志、異島優、渡邊博志、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第32回年会
• [学会発表] ヘモグロビンを担体とした一酸化炭素の肝臓デリバリーとNASH病態改善機序 (2017)
  • 著者名/発表者名: 柳澤洋輝 、前田仁志 、皆吉勇紀 、田口和明 、異島優 、渡邊博志 、 田中基彦 、 佐々木裕 、小田切優樹 、丸山徹
  • 学会等名: 第24回 日本血液代替物学会年次大会
• [学会発表] 1型インターフェロンのクッパー細胞デリバリーシステムと肝保護効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 皆吉勇紀、前田仁志、渡邊博志、異島優、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 第24回 日本血液代替物学会年次大会
• [学会発表] In silico解析へ向けたα1-酸性糖タンパク質異型間の薬物結合選択性に寄与するアミノ酸残基の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中村侑加、渡邊博志、中村照也、池鯉鮒麻美、石躍華奈、前田仁志、山縣ゆり子、小田切優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 日本薬学会 第138年会
• [学会発表] エテルカルセチドの適正使用へ向けたアルブミンとのジスルフィド結合解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 今福匡司、田中翔馬、田中元子、松下和孝、前田仁志、渡邊博志、 小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 日本薬学会 第138年会
• [学会発表] 難治性肝炎をターゲットにする抗酸化ナノDDS戦略の構築 (2017)
  • 著者名/発表者名: 前田仁志、異島優、渡邊博志、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 日本薬学会 第138年会
• [備考] Curtin University/STAFF PROFILE
  • URL: https://staffportal.curtin.edu.au/staff/profile/view/V.Chuang