|
本研究では、エステル型及びアミド型プロドラッグの代謝活性化に重要な役割を果たしているヒトカルボキシルエステラーゼ（hCES）の基質特異性を解明した後、これらの情報と酵素の臓器分布を利用し、特定の臓器で代謝活性化されるプロドラッグモデルの設計及び合成を行うことを目的とした。前年度までに得られたhCES1とhCES2の基質特異性に関する情報を利用し、今年度は肝臓または小腸で選択的に代謝活性化されるインドメタシンプロドラッグの合成を試みたところ、エステル近傍のアルコキシ基側の大きさ及び電子密度を調節することでヒト肝臓ミクロソーム中で選択的に代謝活性化されるプロドラッグモデルを合成することができた。次に、エステル近傍のアシル基側の大きさや電子密度を変更したハロペリドールプロドラッグモデルを合成し、代謝活性化能の評価を行った。その結果、アシル基の隣接部位 (2位) の立体障害を調節することにより代謝活性化速度を制御できることが判明した。また、ハロペリドールのアルコール部位にプロドラッグ修飾基を導入すると、hCES2によって代謝活性化されやすく、ケトン部位にプロドラッグ修飾基を導入すると、hCES1によって代謝活性化されやすいことがわかった。したがって、同じ化合物であってもプロドラッグ修飾基を導入する部位によって代謝活性化酵素を変えることが可能であることを見出した。本研究結果を応用し、アルコールエステル型及びエノールエステル型の2種の作用持続型ハロペリドールプロドラッグの合成に成功した。
|
