| 研究課題/領域番号 |
17K15571
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
大屋 愛実 名古屋大学, 医学系研究科, 研究員 (90777997)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | メラノコルチン / 肥満 / 加齢 / 視床下部背内側部 |
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| 研究実績の概要 |
多くの先進国では高齢化が進んでおり、加齢に伴って発症する疾病は社会的問題である。特に、加齢性肥満は糖尿病の発症にもつながるためその発症機構の解明 は現代医学における重要課題である。
我々は、9週齢のyoungラットと6ヶ月齢のagedラットにおいて、褐色脂肪組織(BAT)における交感神経活動及び温度変化、つまり熱産生を観察する生理実験を行った。その結果、youngラットに対してagedラットの方が皮膚冷却に対する熱産生応答性が低いことを発見した。このことからBATにおける熱産生を制御する視床下部の神経回路に対し、加齢が影響を及ぼしている可能性が示唆された。
これまでの我々の先行研究から、BAT熱産生の制御において視床下部背内側部が重要な役割を果たすことが分かっている。視床下部背内側部は4型メラノコルチン受容体(MC4R)を発現する。また、摂食・代謝 調節の中枢神経システムにおいてはメラノコルチン系が重要な役割を担っており、特にMC4Rの異常は肥満につながる。我々は加齢性肥満の発症に対するMC4Rの関与の可能性を検証するため、youngラットとagedラットに対し、視床下部背内側部に MC4Rのアゴニスト、melanotan-II(MT-II)を微量注入し、視床下部背内側部が制御するBAT代謝熱産生に及ぼす影響を調べた。その結果、young ラットにおいてはMT-II注入後、BATの交感神経活動および温度が上昇した。一方、agedラットにおいてはMT-II注入によるBATの交感神経活動および温度の上昇が減弱していた。
今後は、視床下部におけるMC4Rの加齢性変化を詳細に解析することによって、加齢性の代謝低下、さらには加齢性肥満発症の脳内機構の解明を目指す。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究では、摂食・代謝調節において重要な役割を担う4型メラノコルチン受容体(MC4R)に対して、高脂肪食摂取や加齢など、肥満につながる環境要因が及ぼす影響を生理学・組織学・遺伝学的手法によって明らかにすることを目的としている。
平成29年度は加齢性肥満の発症に対するMC4Rの関与の可能性を検証するため、youngラットとagedラットに対し、MC4Rが発現するとされる視床下部背内側部に MC4Rのアゴニストであるmelanotan-II(MT-II)を微量注入し、視床下部背内側部が制御する褐色脂肪組織(BAT)における代謝熱産生に及ぼす影響を調べた。その結果、youngラットにおいてはMT-II注入後、BATの交感神経活動および温度が上昇した。一方、agedラットにおいてはMT-II注入によるBATの交感神経活動および温度の上昇が減弱していた。また、youngラットとagedラットにおいて寒冷誘導性BAT熱産生を観察する生理実験を行ったところ、young ラットに対してagedラットの方が皮膚冷却に対する応答性が低いことを発見した。
これらの進捗はほぼ当初の予定通りであり、今後は、視床下部におけるMC4Rの加齢による局在変化を組織学・遺伝学的手法によって詳細に解析し、加齢性の代謝低下、さらには加齢性肥満発症の脳内機構の解明を目指す。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでメラノコルチン受容体蛋白質の脳内での局在分布が不明であったため、視床下部神経回路における代謝制御の分子メカニズムの理解は進んでいない。 請者は、独自に作製した抗MC4R抗体を用いて、免疫組織 化学的に視床下部におけるメラノコルチン受容体蛋白質の局在を解析しており、今後は、視床下部におけるMC4Rの加齢性変化を詳細に解析することによって、加齢性の代謝低下、さらには加齢性肥満発症の脳内機構の解明を目指す。そして、高脂肪食摂取や加齢など、肥満につながる環境要因がメラノコルチン受容体の局在を変え、肥満を起こすという仮説を生理学・組織学・遺伝学的手法によって検証する。
また、室傍核には オキシトシン産生ニューロン、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)産生ニューロンおよび甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)産生ニューロンが存在するが、MC4Rが局在するニューロン群がこれらのどれに属するのかを免疫組織染色法によって調べる。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
平成29年度の予定では、4型メラノコルチン受容体(MC4R)の応答性に対して加齢が及ぼす影響を生理実験によって明らかにし、独自に作製した抗MC4R抗体を用いて、ラット脳内におけるMC4Rの局在を組織学的に詳細に解析する予定であった。しかし、生理実験のデータ取得に予想以上に時間を要したため、未使用額が生じた。 次年度は、これまでに行った生理実験によって得られた知見をもとに、MC4Rの細胞内局在に対する加齢の影響を組織学的・遺伝学的手法を用いて解明する。そして、その実験から得られた新たな知見を学会で発表するため、未使用額は旅費へ振り替える。また、残額は、現在進行中の実験に必要なウイルスベクター作製、 遺伝子解析、実験動物飼育に要する消耗品の購入等に使用する。
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