2018 年度研究成果報告書

HOIL-1Lによる細胞死制御機構と生理意義の解明

研究課題

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研究課題/領域番号	17K15594
研究種目	若手研究(B)
配分区分	基金
研究分野	医化学一般
研究機関	京都大学
研究代表者	藤田宏明京都大学, 医学研究科, 助教 (90738006)
研究期間 (年度)	2017-04-01 – 2019-03-31
キーワード	LUBAC / 細胞死 / 直鎖状ユビキチン鎖
研究成果の概要	LUBACは新規の翻訳後修飾である直鎖状ユビキチン鎖を特異的に生成する唯一の酵素である。LUBACは活性中心を有するHOIP、アクセサリー分子であるHOIL-1L、SHARPINの三者複合体からなり、NF-kappaB活性化、細胞死の制御に関与する。本研究ではLUBACの細胞死制御に重要な領域を探索し、HOIPに加えHOIL-1Lが細胞死制御に非常に重要な役割を担っていることを見出した。また細胞死制御に重要なHOIL-1Lの各種領域を変異したマウスを作成し、HOIL-1Lによる細胞死制御の生理的メカニズムを明らかにした。
自由記述の分野	分子生物学
研究成果の学術的意義や社会的意義	HOIL-1Lの細胞死制御メカニズムを解明する過程でHOIL-1L UBLドメインがHOIPの安定性、細胞死制御に必須の役割を担っていることを見出した。またLUBACが三者複合体で初めて安定化するメカニズムを明らかにし、これまで知られていなかった、HOIL-1L/SHARPINの結合がLUBACの安定性に重要な役割を担っていることを明らかにした。また、同結合を阻害するペプチドを作成したところ、LUBACを不安定化し、がん細胞を死滅させることができた。上記に加え、HOIL-1LのRBRドメインがLUBACの直鎖形成を抑制することで細胞死を調節していることを見出した。