研究課題
小胞体は核膜と連続した細胞内小器官であり、細胞の生理機能制御において核・核膜との連携が示唆されている。本研究課題では小胞体膜タンパク質OASISに着目して、DNAや核膜の損傷、またそれらに起因して誘導される細胞老化における小胞体・小胞体局在分子の役割を明らかにすることを目的としている。今年度は、DNA損傷時のOASISの発現誘導シグナルとOASISの役割について解析した。OASISが高発現する中枢神経系アストロサイトにドキソルビシンやX線照射によってDNA損傷を与えるを、OASISの発現が転写レベルで誘導された。OASIS転写誘導の上流分子を特定するため、DNA損傷応答シグナルに着目し各種阻害剤を使用して解析を行った。その結果、ATMを阻害した時のみにOASISの転写誘導が著しく抑制され、DNA損傷の際に活性化したATMの下流でOASISの転写が誘導される事が明らかとなった。次に、DNA損傷時のOASISの細胞内局在について調べた。ドキソルビシン処理やX線照射によりDNA損傷を与えると、核膜の一部が突出したような構造(Bleb)の形成と、Blebの膜表面にOASISが高密度に集積した細胞が散見された。Bleb形成は、ウイルス感染や微小核形成、部分的な核膜損傷など様々な局面で観察される。Blebに集積したOASISの役割を明らかにするため、OASIS欠損細胞にDNA損傷を与えると、DNA損傷応答シグナルが増大しており、損傷の程度が増加することがわかった。これより、OASISは損傷したDNAの排出や核膜の安定性などと関わることが推察された。
2: おおむね順調に進展している
計画通り、OASISの発現誘導シグナルとOASISの役割を明らかにすることができたため。
OASISの機能の詳細と、疾患との関連性について解析を進めていく。
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