2018 年度研究成果報告書

肝癌の進展におけるインスリン受容体基質(Irs)の役割

研究課題

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研究課題/領域番号	17K15612
研究種目	若手研究(B)
配分区分	基金
研究分野	病態医化学
研究機関	東京大学
研究代表者	桜井賛孝東京大学, 医学部附属病院, 助教 (70748376)
研究協力者	窪田直人東京大学, 医学部附属病院, 准教授
研究期間 (年度)	2017-04-01 – 2019-03-31
キーワード	インスリン受容体基質 / 肝癌 / インスリンシグナル
研究成果の概要	肝癌では種々のシグナル経路が活性化していることが知られている。多くの疫学研究で肥満や糖尿病と肝癌の強い関連が報告されているが、肥満と糖尿病に共通するのはインスリン抵抗性に起因する高インスリン血症である。肝癌形成におけるインスリンシグナルの寄与は不明な点が多いため、両シグナル上流に位置するインスリン受容体基質(Irs)1、Irs2に着目し、肝臓特異的Irs1欠損マウス、肝臓特異的Irs2欠損マウスに薬剤で肝癌を誘発し表現型を解析した。一連の解析の結果、肝癌形成時にWnt経路の亢進により発現増加したIrs1がインスリンシグナルの活性化に関与し、肝癌進展において重要な役割を担う可能性が示唆された。
自由記述の分野	糖尿病、代謝、内分泌
研究成果の学術的意義や社会的意義	LIrs1KO、LIrs2KOマウスは通常食下では脂肪肝を伴わず、正常耐糖能に近いことが先行研究や本研究で明らかになっている。高血糖や脂肪肝は肝癌の増悪因子であることが報告されているが、今回我々は、LIrs1KO、LIrs2KOマウスにDENで肝癌を誘発し、通常食下で観察することにより、高血糖や脂肪肝などの肝癌発症における交絡因子を除外した状態でインスリンシグナル関連分子の肝癌形成における役割を評価できた。LIrs1KOマウスで肝癌の進展が抑制されたことを踏まえると、今後Irs1が肝癌治療の分子ターゲットになる可能性もあると考えられた。