ペルオキシソーム代謝異常と中枢神経系障害

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K15621
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 阿部 雄一 九州大学, 生体防御医学研究所, 学術研究員 (00529092)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: ペルオキシソーム / ペルオキシソーム形成異常症 / 小脳 / プルキンエ細胞

研究実績の概要

ペルオキシソーム形成因子Pex14欠損マウスにおいて、神経栄養因子Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)が小脳プルキンエ細胞周辺で増加していることを見出した。小脳神経初代培養実験により、高濃度のBDNFがPex14欠損マウスプルキンエ細胞の形態異常を誘発することを見出した。BDNF受容体であるTrkBの発現を解析したところ、Pex14欠損マウス小脳において、不活性型受容体TrkB-T1の発現が増加していた。活性型受容体であるTrkB-TK+ TrkB-T1は活性型受容体TrkB-TK+の自己リン酸化活性に対して阻害的に作用することが知られており、TrkB-TK+リン酸化の低下および下流のシグナル伝達系の活性低下も認められた。以上の結果からBDNF-TrkBを介した細胞シグナル応答の障害がペルオキシソーム形成異常症における小脳形態異常の主たる原因であることを発見した。以上の結果をLife Science Alliance誌において公表した。
一方、ペルキシソーム欠損性グリア細胞において発現量が増加しているBDNFが、何れのペルオキシソーム代謝機能障害が原因であるか検討した。カタラーゼ阻害剤3-amino-1,2-triazoleの添加により、ペルオキシソーム欠損グリア細胞におけるBDNFの発現量が低下した。ペルオキシソーム欠損性細胞では、カタラーゼは細胞質に局在することから、ペルオキシソーム局在シグナルを欠失させたカタラーゼを発現させたところ、BDNFの発現が増加した。細胞質局在のカタラーゼが還元化状態を導くことが知られていることから、細胞質の還元性を消失させたところBDNFの発現が低下した。以上のことから、ペルオキシソーム欠損細胞における細胞質の還元化がBDNF増加を誘導することが示唆された。

備考

Life Science Alliance誌に公表した研究成果のプレスリリースを行った。

研究成果

• [雑誌論文] Dynamics of the nucleoside diphosphate kinase protein DYNAMO2 correlates with the changes in the global GTP level during the cell cycle of <i>Cyanidioschyzon merolae</i> (2019)
  • 著者名/発表者名: Imoto Yuuta、Abe Yuichi、Okumoto Kanji、Ohnuma Mio、Kuroiwa Haruko、Kuroiwa Tsuneyoshi、Fujiki Yukio
  • 雑誌名: Proceedings of the Japan Academy, Series B 巻: 95 ページ: 75～85
  • DOI: 10.2183/pjab.95.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Onsite GTP fuelling via DYNAMO1 drives division of mitochondria and peroxisomes (2018)
  • 著者名/発表者名: Imoto Yuuta、Abe Yuichi、Honsho Masanori、Okumoto Kanji、Ohnuma Mio、Kuroiwa Haruko、Kuroiwa Tsuneyoshi、Fujiki Yukio
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 ページ: 4634
  • DOI: 10.1038/s41467-018-07009-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Peroxisome biogenesis deficiency attenuates the BDNF-TrkB pathway-mediated development of the cerebellum (2018)
  • 著者名/発表者名: Abe Yuichi、Honsho Masanori、Itoh Ryota、Kawaguchi Ryoko、Fujitani Masashi、Fujiwara Kazushirou、Hirokane Masaaki、Matsuzaki Takashi、Nakayama Keiko、Ohgi Ryohei、Marutani Toshihiro、Nakayama Keiichi I、Yamashita Toshihide、Fujiki Yukio
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 1 ページ: e201800062
  • DOI: 10.26508/lsa.201800062
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A newly identified mutation in the PEX26 gene is associated with a milder form of Zellweger spectrum disorder (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Akemi J.、Okumoto Kanji、Tamura Shigehiko、Abe Yuichi、Hirsch Yoel、Deng Liyong、Ekstein Joseph、Chung Wendy K.、Fujiki Yukio
  • 雑誌名: Cold Spring Harbor Molecular Case Studies 巻: 5 ページ: a003483～a003483
  • DOI: 10.1101/mcs.a003483
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Pathogenesis mechanism of peroxisome biogenesis disorders (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Abe, Masanori Honsho, Ryota Itoh, Ryoko Kawaguchi, Masashi Fujitani, Kazushirou Fujiwara, Masaaki Hirokane, Takashi Matsuzaki, Keiko Nakayama, Ryohei Ohgi, Toshihiro Marutani, Keiichi I. Nakayama, Toshihide Yamashita, and Yukio Fujiki
  • 学会等名: EMBO Workshop “Current advances in protein translocation across membranes”
  • 国際学会
• [学会発表] Pex14欠損マウスにおける小脳形態異常の分子機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 阿部雄一, 本庄雅則, 藤木幸夫
  • 学会等名: 平成30年度日本生化学会九州支部例会
• [備考] 世界初、ペルオキシソーム形成異常症の発症メカニズムを解明 － 治療法開発にも期待 －
  • URL: http://www.kyushu-u.ac.jp/ja/researches/view/302