|
昨今の多様化した精神疾患の多くは決定的な原因や治療法が未だに不明である。近年、精神疾患に共通して観察される脳内慢性炎症の沈静化が、多様化した精神疾患に共通した病態改善の鍵となり得ると考えられている。本研究では、小胞体膜タンパク質Derlin-1の中枢神経系特異的な欠損による小胞体ストレスの遷延化が、慢性的な脳内炎症を引き起こすことに着目し、精神疾患発症における小胞体品質管理機構の関連を明らかにすることを目的として解析を行なった。その結果、中枢神経特異的なDerlin-1欠損マウスは様々な精神疾患様の行動異常が観察された。加えて中枢神経全体およびニューロン特異的なDerlin-1欠損マウスでは脳サイズの顕著な減少が観察され、これらDerlin-1欠損マウスではニューロンの樹状突起の形成に障害がみられた。さらに、これまでに観察された脳サイズの減少やグリア細胞の増加が小胞体品質管理機構の破綻に起因しているかを調べるため、タンパク質の折りたたみ不全を修復し小胞体ストレスを軽減させるケミカルシャペロンを継続的に中枢神経特異的なDerlin-1欠損マウスに投与し解析を行なった。その結果、特定の脳領域において脳サイズの減少やアストロサイトの異常な増生が抑制された。さらに、どのような因子がニューロンの樹状突起の形成障害等に関与するかをDNAマイクロアレイ解析により調べたところコレステロール合成経路の異常や特定の細胞増殖因子の発現に異常があることが明らかになった。本研究により、小胞体品質管理の異常に伴った脳内恒常性の破綻が脳内炎症や脳サイズの減少を介して様々な精神疾患の発症に関与していることが示唆された。
|
