| 研究課題/領域番号 |
17K15627
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| 研究機関 | 日本医科大学 |
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研究代表者 |
岩渕 千里 日本医科大学, 大学院医学研究科, ポストドクター (20514441)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | HIF1a / 癌幹細胞 |
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| 研究実績の概要 |
日本人の癌の部位別死亡順位で、肺癌は男性で１位、女性では大腸癌に次ぐ２位であり、その制圧は医学における重要課題の一つである。EGFR陽性非小細胞肺癌 (NSCLC) ではゲフィチニブ等の分子標的薬による治療が効果を上げているが、これらの治療では再発例に対しての治療は困難である。再発には、癌幹細胞の残存が大きく関与しており、癌幹細胞
には転写因子HIF1aの発現が高いことも報告されている。本研究課題においてもHIF1aが高発現する細胞株では、ゲフィチニブ耐性を獲得することを示している。また、申請者はゲフィチニブ処理によりHIF1aの分解が新たな分解経路である事を示している。この分解経路の解明と薬剤耐性獲得機構のさらなる解明が本研究課題の特徴である。
本年度では、HIF1aを高発現させた細胞株ではアポトーシス抑制因子であるmcl-1、bcl-XLの発現量が上昇している事を捉えた。さらにこれらの因子を欠損させた細胞株のゲフィチニブに対する感受性を調べた結果、薬剤耐性を失うことが明らかとなった。これより、HIF1aがアポトーシス抑制因子を高発現させ薬剤耐性を獲得して居る事が示唆された。また、HIF1a高発現細胞株では癌幹細胞数が野生型と比べ有意に増加し、HIF1a欠損細胞株では有意に減少する事も示し、HIF1aが癌幹細胞作製に大きく関与している事が示された。
また、ゲフィチニブ処理によるHIF1aの新たな分解経路については候補となっていた３つのkey分子ではない経路である事が示された。これよりさらなるkey分子の探索を行っている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
当核年度中にkey分子の探索が終了している予定であった新たな分解経路について遅れが生じている。候補としていた３つの分子について検討したが、いずれも関与していない事が明らかとなり、更なる分子の探索が必要となったため。
また、平成29年7月1日から平成30年3月31日まで産休および育児休暇を取得したため研究が中断された。
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| 今後の研究の推進方策 |
平成29年度に行う予定であったジーンチップ解析を行い、HIF1a発現細胞株と野生型との遺伝子発現パターンの相違をまとめる。また、マウスを用いた動物実験を早々に開始し、in vivo でのHIF1a発現の有無による腫瘍作製能や薬剤耐性について解析を開始する。その他は計画書通りに進行する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
当核年度に行う予定であったジーンチップ解析が行えなかったため、次年度の研究計画に加えて行う。
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