| 研究課題/領域番号 |
17K15679
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| 研究機関 | 大分大学 |
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研究代表者 |
城戸 康年 大分大学, 医学部, 助教 (90511395)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | トリパノソーマ / Alternative Oxidase / アスコフラノン / シアン耐性酸素呼吸 / 顧みられな熱帯病 / 薬剤開発 |
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| 研究実績の概要 |
Trypanosoma bruceiが宿主血流中で生存するために必須であるミトコンドリア内膜に存在する末端酸化酵素Trypanosome alternative oxidase (TAO)と、その特異的阻害剤アスコフラノン(AF)との相互作用、TAOの生化学的解析や生理的意義を解明してきた。本研究では、AF生合成の全容解明と、全合成経路でのAF前駆体の抗トリパノソーマ活性など寄生虫学的評価を行い、基礎研究に基づいた薬剤開発基盤の確立を目的としている。本研究では、AF生合成経路の解明と、生合成経路の解明で明らかになるAF生合成前駆体の薬理学的評価を行うことで、AF関連天然物群とTAOの相互作用を解明する。効率的に研究を進行するために、化合物の化学的特性に基づいた精密な生合成経路の予測を行った。AF産生菌のゲノム解析から得られた情報を用いて、AF生合成に関わる8つの遺伝子から構成される遺伝子群を同定できた。この予測生合成経路とその中間代謝物の化学構造と、8つの遺伝子群の情報に基づいて、遺伝子再構成法のアプローチにより、AF生合成経路中の中間体を同定していくことにより、AF前駆体までの生合成経路が解明できた。さらに、この中間代謝物も強い抗トリパノソーマ活性を有することが明かとなった。培養トリパノソーマに対してのみならず、マウスを用いた感染動物モデルに対してもこの中間代謝物は有効であることが明らかになった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
アスコフラノン生合成経路中の中間体を同定していくことにより、アスコフラノン前駆体までの生合成経路が解明できた。また、中間代謝物も強い抗トリパノソーマ活性を有することが明かとなった。
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| 今後の研究の推進方策 |
アスコフラノン生合成経路の全容解明を行う。その生合成経路中の中間代謝物の抗トリパノソーマ活性を評価する。遺伝子改変などにより有望な中間代謝物の大量合成を試みる。
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