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自然免疫受容体の一つであるC型レクチン受容体(CLR)には活性型と抑制型があり、それらのリガンド認識に伴う正負のシグナル伝達のバランスによって、自然免疫ならびに獲得免疫応答は適切に制御されている。これまでに我々は一連の活性型CLRが結核菌および損傷自己由来の糖脂質受容体として機能し、それぞれ特徴的な自然免疫及び獲得免疫応答を惹起することを明らかにしてきた。その一方で、生体の恒常性維持に寄与していると考えられている抑制型CLRについてはそのリガンドを含め依然として不明な点が多い。本研究では、抑制型CLRに着目し、病原体および損傷自己由来の新規リガンドの同定し、抑制型CLRがリガンドの認識を介してどのように免疫応答を抑制するのか解明することを目的とした。
抑制型CLRの細胞内ドメインにCD3ζ鎖を結合させたキメラ受容体を発現するレポーター細胞の活性を指標として、死細胞由来の脂質活性画分の精製を行い、マススペクトロメトリーならびに核磁気共鳴スペクトルにより、抑制型CLRの新規脂質リガンドの構造を同定した。可溶性の抑制型CLR蛋白質を用いて死細胞に結合することを見出した。さらに活性化リガンド存在下で死細胞を投与すると、野生型に比べて抑制型CLRを欠損したマクロファージにおける炎症性サイトカインの産生上昇を認めた。本研究により、抑制型CLRの死細胞由来の新規脂質リガンドならびにリガンド認識を介した炎症性サイトカインの抑制効果が明らかになり、死細胞が有する炎症抑制機構を説明する新たな分子機序の可能性が示唆された。
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