| 研究課題/領域番号 |
17K15738
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立がん研究センター |
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研究代表者 |
前田 優香 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (20757223)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 免疫抑制 / 免疫療法 |
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| 研究実績の概要 |
自身の免疫を賦活化させてがんを駆逐するがん免疫療法が第４のがん治療として認知されつつある。しかしながら、一部の患者における強い抗腫瘍免疫応答と共に生じる免疫関連副作用(Immune related adverse event: irAE)のコントロール大きなが課題の一つとなっている。また、irAEの発生機序やirAEをコントロールするために投与される免疫抑制剤（ステロイド）が抗腫瘍免疫応答にどのような影響を与えるかなど不明な点があった。
本研究ではマウスモデルを用いてステロイドが免疫チェックポイント阻害剤により誘導された抗腫瘍免疫応答にどのような影響を与えるのかを明らかにする。これまでに本研究代表者らは純系マウスモデルにおいて免疫療法後腫瘍拒絶をした個体にステロイドを投与すると腫瘍が増悪することを観察している。この結果からステロイドが賦活化された抗腫瘍免疫に対して何らかの影響を与えていることを示唆している。
これまでの研究実績において、ステロイドの投与量・投与時期を比較検討したところステロイドの容量依存的に腫瘍の増悪が見られること・投与時期が後期になれば抗腫瘍免疫への影響がないことを見出した。
当該年度においてはさらに、脂肪酸代謝経路を介してTCR親和性の低いがん抗原特異的CD8+T細胞のメモリー形成を抑制していること・細胞外フラックスアナライザーを用いた検討ではTCR親和性が低い場合にステロイド投与により酸素消費量が低下することを明らかにした。また、臨床検体において免疫チェックポイント阻害剤投与後のステロイド投与時期やmutation burdenでの生存率の比較検討を行ったところマウスモデルで得られた結果と相関しているというデータを得た。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
本研究代表者らは、すでに純系マウスモデルを用いた検討によりステロイド投与が免疫チェックポイント阻害剤により惹起された抗腫瘍免疫応答へ何らかの影響を与えるということを観察している。さらに、投与時期についての検討及び一部のマウスにおける腫瘍増殖を端緒としたメモリー形成への影響の検討・また、T細胞免疫応答の違いがTCR親和性に依存的かどうかOVAトランスジェニックマウスを用いた系で検討を行い、TCRの下流のシグナルのリン酸化に違いがあることを明らかにした。また、転写抑制のターゲットとなるのが脂肪酸代謝関連分子であることを突き止め、CD8+T細胞のメモリー合成阻害と関連していることを明らかにした。
共同研究先より得られた臨床データをレトロスペクティブに解析を行ったところmutation burdenが少ない患者群つまりTCR低親和性ではステロイドの早期投与ではOSが低下し、mutation burdenが多い患者群つまりTCR高親和性ではステロイドの投与時期にかかわらずOSが維持された。ステロイドによるメモリーCD8+T細胞の合成が阻害されずに維持された結果であると推察される。マウスモデルでの検討により得られたデータと臨床データとの比較検討が行えた為、進捗状況は当初の計画以上に進展している。
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| 今後の研究の推進方策 |
今回得られた検討結果が臨床での免疫チェックポイント阻害剤・ステロイド使用のレジュメを改善する一助となるように積極的に発信を行い、今後は得られたマウスデータ・臨床データをさらにブラッシュアップさせ論文投稿の準備を行う。また、必要に応じて論文投稿後の追加実験などを行う予定である。
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