ステロイドが与える免疫チェックポイント阻害剤による抗腫瘍免疫応答への影響

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K15738
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 前田 優香 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 主任研究員 (20757223)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: irAE / 免疫チェックポイント阻害剤 / ステロイド

研究実績の概要

自身の免疫を賦活化させてがんを駆逐するがん免疫療法が第4のがん治療として認知され、幅広いがん種に対して治験や承認が進んでいる。よって、一部の患者における強い抗腫瘍免疫応答と共に生じる免疫関連副作用(Immune related adverse event: irAE)のコントロールは喫緊の課題である。これまで、irAEの発生機序やirAEをコントロールするために投与される免疫抑制剤(ステロイド)が抗腫瘍免疫応答に与える影響について詳細な検討はなされてこなかった。 本研究の目的は、ステロイドが免疫チェックポイント阻害剤により誘導された抗腫瘍免疫応答にどのような影響を与えるのかを明らかすることである。これまでの研究実績において、ステロイドの投与量・投与時期を比較検討によりステロイドの容量依存的に腫瘍の増悪が見られること・投与時期が後期になれば抗腫瘍免疫への影響がないことを見出した。さらに、脂肪酸代謝経路を介してTCR親和性の低いがん抗原特異的CD8陽性T細胞のメモリー形成を抑制していること・細胞外フラックスアナライザーを用いた検討ではTCR親和性が低い場合にステロイド投与により酸素消費量が低下することを明らかにした。また、臨床検体においても免疫チェックポイント阻害剤投与後のステロイド投与時期やmutation burdenでの生存率の比較検討がマウスモデルで得られた結果と相関しており、本研究の研究成果をJEM誌へ報告した。また、国内では第79回日本癌学会学術総会において成果報告を行った。今後はメモリー化したCD8陽性T細胞が、がん抗原を認識しているのかシングルセルRNA-seq(TCRを含めた)を用いた詳細な検討を行う。

研究成果

• [雑誌論文] The PD-1 expression balance between effector and regulatory T cells predicts the clinical efficacy of PD-1 blockade therapies (2020)
  • 著者名/発表者名: Kumagai S,Maeda Y, Nishikawa H et al.
  • 雑誌名: Nat Immunol. 巻: 11 ページ: 1346-1358
  • DOI: 10.1038/s41590-020-0769-3.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Model-based clustering for flow and mass cytometry data with clinical information (2020)
  • 著者名/発表者名: Ko Abe, Kodai Minoura, Yuka Maeda, Hiroyoshi Nishikawa, Teppei Shimamura
  • 雑誌名: BMC Bioinformatics. 巻: - ページ: 393
  • DOI: 10.1186/s12859-020-03671-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] CYBERTRACK2.0: zero-inflated model-based cell clustering and population tracking method for longitudinal mass cytometry data (2020)
  • 著者名/発表者名: Kodai Minoura, Ko Abe, Yuka Maeda, Hiroyoshi Nishikawa, Teppei Shimamura
  • 雑誌名: Bioinformatics. 巻: - ページ: 873
  • DOI: 10.1093/bioinformatics/btaa873.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adult-Onset Anti-Citrullinated Peptide Antibody-Negative Destructive Rheumatoid Arthritis Is Characterized by a Disease-Specific CD8+ T Lymphocyte Signature (2020)
  • 著者名/発表者名: Kelkka T, Savola P, Bhattacharya D, Huuhtanen J, Lonnberg T, Kankainen M, Paalanen K, Tyster M, Lepisto M, Ellonen P, Smolander J, Eldfors S, Yadav B, Khan S, Koivuniemi R, Sjowall C, Elo LL, Lahdesmaki H, Maeda Y, Nishikawa H, Leirisalo-Repo M, Sokka-Isler T, Mustjoki S.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.578848.
  • 査読あり
• [学会発表] Elucidation of the antigen-specific immunosuppression mechanism in the tumor microenvironment (2020)
  • 著者名/発表者名: 前田優香
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会