|
ゲノム上には反復配列と呼ばれる繰り返し配列が広く大量に存在しているが、その中で特定の反復配列が膵癌、およびその前癌病変において異常に発現することが分かっている。我々はマウス細胞株を用いた実験系において、この反復配列RNAが発癌を促進する内在性変異原としての機能を有することを証明してきた。本研究では、細胞株での実験結果を踏まえて、反復配列RNAを全身で発現するトランスジェニックマウスを樹立することによって、in vivoでの反復配列RNAの生物学的機能の解析を行うことを目的とした。その結果、反復配列RNA発現マウスでは野生型とマウス比較して、セルレインや高脂肪食投与を用いた炎症刺激によるDNAダメージが遷延すること、ミトコンドリアDNAの変異蓄積を反映するミトコンドリアDNAコピー数も有意に低下することを見出した。細胞株での実験では、反復配列RNAがランダムな突然変異の蓄積をもたらし結果的に悪性形質転換を誘導することを示し、その分子機序として反復配列RNAが遺伝子修復タンパク質であるYBX1と結合してストレス応答性の核内移行を阻害し、遺伝子修復機能を減弱させることを示したが、マウスモデルにおいても、反復配列RNAマウスはYBX1の核内移行が有意に低下していることが分かった。さらに膵特異的Kras変異マウスと反復配列RNA発現マウスを交配させることによって、腫瘍形成能の変化について検証を行った。反復配列RNAを発現させることでKras変異によってもたらされる膵良性腫瘍(PanIN)の形成時期が早まることが分かった。これらの結果から、in vivoの系においても反復配列RNAの発現がストレス刺激時のYBX1の核内移行を阻害し、DNAダメージを蓄積させること、またランダムな突然変異の蓄積が膵腫瘍化を促進している可能性があることが示唆された。
|
