胃表層上皮特異的遺伝子改変による進行胃癌マウスモデルの作成

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K15927
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 木下 裕人 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50645322)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 胃化成性変化

研究実績の概要

胃表層上皮での遺伝子改変を起こすTff1-Creマウスを用いて、3種の胃仮性性変化および1種の胃噴門癌モデルを作成した。
Tff1-Cre;LSL-KrasG12Dマウスでは、3ヶ月で萎縮、過形成、化性性変化（偽幽門腺化性、SPEM）、炎症性変化（特にF4/80陽性細胞の増加）を認めたが、12ヶ月までの観察ではdysplasiaや癌は認められなかった。同マウス胃体部のオルガノイド培養では、上記の組織学的変化をよく模倣していた。Tff1-Cre;Pten f/fマウスでは、Tff1-Cre;LSL-KrasG12Dマウスに酷似した組織像を認め、免疫組織化学でRAS-MAPKシグナルの活性化（ERKのリン酸化）を認めたことから、化成性変化の発生にどうシグナル経路が重要であることが示唆された。Tff1-Cre;Cdh1 f/fマウスでは、4週までは上皮の剥奪と著名な炎症および再生成変化を認めるが、時間経過とともに扁平上皮が腺上皮を置換していき、12週では胃全体が扁平上皮で覆われた。このフェノタイプは扁平上皮化成のモデルとなると考えられた。化成性変化モデルについてはJournal of Pathology誌に報告した。
Tff1-Cre;LSL-KrasG12D;Tgfb f/fマウスでは扁平上皮、腺上皮の境界部に腺扁平上皮癌を生じ、噴門癌のモデルとなると考えられた。同マウスは他の噴門癌モデルと合わせて解析を継続中である。

研究成果

• [雑誌論文] Three types of metaplasia model through Kras activation, Pten deletion, or Cdh1 deletion in the gastric epithelium (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita Hiroto、Hayakawa Yoku、Konishi Mitsuru、Hata Masahiro、Tsuboi Mayo、Hayata Yuki、Hikiba Yohko、Ihara Sozaburo、Nakagawa Hayato、Ikenoue Tsuneo、Ushiku Tetsuo、Fukayama Masashi、Hirata Yoshihiro、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 247 ページ: 35～47
  • DOI: doi: 10.1002/path.5163
  • 査読あり
• [学会発表] Tff1-Creマウスを用いた胃の表層上皮細胞の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 木下裕人、平田喜裕、小池和彦
  • 学会等名: 第104回日本消化器病学会総会