胆汁酸代謝に着目したＮＡＳＨ発症機序の解明と新規治療法の探索

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K15929
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 奥新 和也 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40753918)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 非アルコール性脂肪肝炎 / 胆汁酸代謝 / 脂質代謝 / bile salt export pump / ノックアウトマウス

研究実績の概要

本研究では、①BSEP発現調節によるNASH病態の再現とそのメカニズムの解明、特に栄養負荷との協調により肝細胞の恒常性が破綻する要因の解明、②BSEP発現低下に起因するヒトNASH病態模倣モデルマウスの確立、③当モデルマウスを用いたBSEPを標的とする新規治療の検討を期間内の中心的な目標と定めているが、平成29年度・平成30年度に引き続き、令和元年度中に主に①②の部分で一定の成果を得ることができた。
BSEPの発現調節においては、2通りの遺伝子発現制御方法を用いており、一つはsiRNAを用いたBSEPのマウス生体内(in vivo)でのノックダウン(KD)テクニック、そしてもう一つはBSEPノックアウト(KO)マウスの活用である。
令和元年度では、特に後者のBSEP KOマウスにおいて進展があり、BSEPをヘテロでKOしたマウスへの高脂肪食投与により、20週齢の時点で野生型マウスと比較して、1)脂肪化が減弱すること、および、2)炎症が惹起されること、が見出された。
これは、ヒトNAFLDおよびNASHで得られた知見から予想された結果と、炎症という点では類似しているが、一方で脂肪化の減弱という点では相違している。
また、これらの検討の中で、肝臓にのみ発現するBSEPの発現を調節することにより、肝臓のみならず腸管での胆汁酸および脂質代謝関連遺伝子に幅広い発現変化が生じることが確認できた。
これらの結果は、BSEPが胆汁酸代謝および脂質代謝に中心的に役割を果たしていること、さらにはNAFLD・NASHの病態に関与していることを示唆するものであり、その詳細なメカニズムのさらなる解明が重要と考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Hepatic FATP5 expression is associated with histological progression and loss of hepatic fat in NAFLD patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: K. Enooku, T. Tsutsumi, M. Kondo, N. Fujiwara, T. Sasako, J. Shibahara, A. Kado, K. Okushin, H. Fujinaga, R. Nakagomi, T. Minami, M. Sato, K. Uchino, H. Nakagawa, Y. Kondo, Y. Asaoka, R. Tateishi, K. Ueki, H. Ikeda, H. Yoshida, K. Moriya, H. Yotsuyanagi, T. Kadowaki, K. Koike
  • 雑誌名: Journal of gastroenterology 巻: 55 ページ: 227-243
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01633-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Noninvasive diagnostic criteria for nonalcoholic steatohepatitis based on gene expression levels in peripheral blood mononuclear cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Akira Kado,Takeya Tsutsumi,Kenichiro Enooku,Hidetaka Fujinaga,Kazuhiko Ikeuchi,Kazuya Okushin,Kyoji Moriya,Hiroshi Yotsuyanagi,Kazuhiko Koike
  • 雑誌名: Journal of gastroenterology 巻: 54 ページ: 730-741
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01565-x
  • 査読あり
• [学会発表] 胆汁酸トランスポーターBSEPのヘテロノックアウトは高脂肪食摂取マウスの肝脂肪化に対して抑制的作用を有する (2020)
  • 著者名/発表者名: 奥新和也、堤武也、小池和彦
  • 学会等名: 第106回消化器病学会総会