ヒトiPS細胞由来HBV感染培養系を用いた宿主IFNλ応答とHBV逃避機構の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K15931
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 村川 美也子 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (20733851)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: B型肝炎 / インターフェロンラムダ / 発癌

研究実績の概要

研究者らは、これまで確立してきたウイルス肝炎における自然免疫機構、IFNλ応答性に関わる研究成果と学術的基盤をもとに、1.HBV 感染時のIFNλ誘導制御機構、2.IFNλによるHBV 抑制機序、3.IFNλシグナルに対するHBV の自然免疫逃避機構を明らかにすることを目的として今年度も研究を継続し、以下の成果を得た。
(1)HBVによるIFNλ誘導制御機構の解析：B型肝炎患者の肝生検検体を用いてIFNλ4発現を解析したところ、IL28B genotypeに関わらずIFNλ4発現は認められず、IFN誘導シグナル阻害機構の存在が示唆された。また、in vitroでIFNλシグナルとHBV感染の関連を明らかにするためにIFNλ4 major、minorそれぞれのiPS-HPC培養系を樹立し、HBV、HCV感染時のIFNλ4およびISGの発現解析を行ったが、培養細胞株自体のviabilityによる差が前面に出て比較解析が困難であった。
(2)HBV抑制に関わる臨床因子の解析：B型肝炎臨床データベースを構築し抗ウイルス作用に関わる臨床因子を解析したところ、HBsAg減少率と核酸アナログの種類およびIFNα投与、ALT高値との関連が確認され、抗HBV作用には炎症や宿主免疫が寄与する可能性が示され、成果を日本肝臓学会総会にて口頭発表した。
(3)生体におけるIFNλ発現解析:B 型慢性肝炎患者の血清検体を用いてIFNλ発現とウイルス動態の関連、更に発癌との関連の検討を行うことを計画した。しかし臨床検体の確保が困難であったため、ウイルス抑止状態における発癌とIFNλの関連の解析を目的としてC型肝炎患者検体を用いて研究を行った。ウイルス制御下でのIFNλ3高値は肝発癌や肝炎・線維化の持続と関連する結果が得られ、成果をEASL International Liver Congressで発表した。

研究成果

• [雑誌論文] Association of serum interferon-λ3 levels with hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis C patients treated with direct-acting antiviral agents. (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue-Shinomiya E, Murakawa M, Asahina Y, Nakagawa M, Tsuchiya J, Sato A, Tsunoda T, Miyoshi M, Nitta S, Kawai-Kitahata F, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Murata K, Mizokami M, Watanabe M.
  • 雑誌名: Hepatology Reserch 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/hepr.13307
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of novel NS5A resistance-associated substitutions of hepatitis C virus detected in treatment-experienced patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nitta S, Asahina Y, Kato T, Tsuchiya J, Inoue-Shinomiya E, Sato A, Tsunoda T, Miyoshi M, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Kakinuma S, Hikita H, Takehara T, Watanabe M.
  • 雑誌名: Scientific Report 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-019-42114-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of Fibrocystin Promotes Interleukin-8-Dependent Proliferation and CTGF Production of Biliary Epithelium. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsunoda T, Kakinuma S, Miyoshi M, Kamiya A, Kaneko S, Sato A, Tsuchiya J, Nitta S, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Sogo T, Komatsu H, Mukouchi R, Inui A, Fujisawa T, Nakauchi H, Asahina Y, Watanabe M
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2019.02.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] LIM homeobox 2 promotes interaction between human iPS-derived hepatic progenitors and iPS-derived hepatic stellate-like cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi M, Kakinuma S, Kamiya A, Tsunoda T, Tsuchiya J, Sato A, Kaneko S, Nitta S, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Nakauchi H, Asahina Y, Watanabe M
  • 雑誌名: Scientific Report 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-018-37430-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diabetic Retinopathy as a Risk Factor Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Azuma S, Asahina Y, Kakinuma S, Azuma K, Miyoshi M, Inoue E, Tsunoda T, Sato A, Kaneko S, Nagata H, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Tomita M, Nakagawa M, Watanabe M
  • 雑誌名: Digestic Disiease 巻: 37(3) ページ: 247-254
  • DOI: 10.1159/000493580
  • 査読あり
• [学会発表] The association of serum IFN-λ3 levels with liver fibrosis and hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis C patients treated with direct-acting antiviral agents. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyako Murakawa, Emi Inoue-Shinomiya, Yasuhiro Asahina, Mina Nakagawa, Jun Tsuchiya, Ayako Sato, Masato Miyoshi, Tomoyuki Tsunoda, Fukiko Kawai-Kitahata, Sayuri Nitta, Yasuhiro Itsui, Sei Kakinuma, Seishin Azuma, Mamoru Watanabe
  • 学会等名: The International Liver Congress 2019 (EASL)
  • 国際学会
• [学会発表] B型慢性肝炎の長期経過におけるウイルス動態およびHBs抗原陰性化予測因子の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村川美也子、朝比奈靖浩、渡辺守
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] B型慢性肝疾患に対する核酸アナログ治療例・未治療例における発癌背景因子の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村川美也子、朝比奈靖浩、渡辺守
  • 学会等名: 第22回日本肝臓学会大会 （JDDW2018)