慢性炎症を背景とした肝発がん・再発機序の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K15933
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 岡田 光 金沢大学, 医学系, 博士研究員 (50788916)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: オートファジー / 発癌 / 慢性炎症 / Atg16L1

研究実績の概要

肝硬変を背景とした肝細胞癌患者では、根治的治療後でも肝細胞癌が高率に再発し、再発率は年間約20-25%、5年では70%以上に上ることから肝細胞癌の再発抑制が治療上極めて重要な課題である。そのため、肝線維化・肝硬変による肝発がん機序を解明し、新規治療法につながるための基礎研究が重要である。肝線維化の病態形成の基盤となる慢性炎症に着目し、申請者の施設で開発した高脂肪動脈硬化食(Ath+HF)非アルコール性脂肪肝炎(NASH)からの肝発癌モデルマウス（Matsuzawa N.Hepatology. 2007 Nov;46(5)）を用いて継時的に解析を行い、肝線維化・肝発癌に対する新規治療標的を探索した。非アルコール性肝炎（NASH）による慢性炎症病態が進行するにつれて肝組織のAtg16L1 の発現低下及びAtg5-Atg12-Atg16L1由来のオートファジーが抑制されていることを発見した。オートファジーは、細胞内で蓄積された無駄なタンパク質を分解し、アミノ酸等の栄養に変換する現象である。新規肝細胞癌再発抑制薬ペレチノインは、Atg16L1 の発現増加およびオートファジーを活性することで炎症抑制に働き肝細胞癌の発癌を抑制した。この病態モデルマウスだけではなく、NASH-HCCモデルであるSTAMマウスでも同様にペレチノインの炎症抑制及び発癌抑制することを確認した。ペレチノインは、CEBPαを介してヒトAtg16L1のプロモーターを活性を亢進することでAtg16L1の発現を増加させた。さらに、申請者はAtg16L1の発現増加は、オートファジー非依存的にIL6受容体Gp130に結合することで脱リン酸化を促すことを同定した。結果Atg16L1はGp130を介してp-stat3(Tyr705)を抑制する機序が慢性炎症抑制に働き、肝細胞癌の発癌を抑制することを解明した。

研究成果

• [雑誌論文] Induction of Selenoprotein P mRNA during Hepatitis C Virus Infection Inhibits RIG-I-Mediated Antiviral Immunity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murai K, Honda M, Shirasaki T, Shimakami T, Omura H, Misu H, Kita Y, Takeshita Y, Ishii KA, Takamura T, Urabe T, Shimizu R, Okada H, Yamashita T, Sakai Y, Kaneko S.
  • 雑誌名: Cell Host Microbe 巻: 10;25(4) ページ: 588-601
  • DOI: doi: 10.1016/j.chom.2019.02.015.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristics of impaired dendritic cell function in patients with hepatitis B virus infection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yonejima A, Mizukoshi E, Tamai T, Nakagawa H, Kitahara M, Yamashita T, Arai K, Terashima T, Iida N, Fushimi K, Okada H, Yamashita T, Sakai Y, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 10.1002/hep ページ: 30637
  • DOI: doi: 10.1002/hep.30637.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Notch signaling facilitates hepatitis B virus covalently closed circular DNA transcription via cAMP response element-binding protein with E3 ubiquitin ligase-modulation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Wang Z, Kawaguchi K, Honda M, Hashimoto S, Shirasaki T, Okada H, Orita N, Shimakami T, Yamashita T, Sakai Y, Mizukoshi E, Murakami S, Kaneko S.
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 7;9(1) ページ: 1621
  • DOI: doi: 10.1038/s41598-018-38139-5.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The osteopontin-CD44 axis in hepatic cancer stem cells regulates IFN signaling and HCV replication. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shirasaki T, Honda M, Yamashita T, Nio K, Shimakami T, Shimizu R, Nakasyo S, Murai K, Shirasaki N, Okada H, Sakai Y, Sato T, Suzuki T, Yoshioka K, Kaneko S.
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 3;8(1) ページ: 13143
  • DOI: doi: 10.1038/s41598-018-31421-6.
• [雑誌論文] Prevention of hepatocellular carcinoma by targeting MYCN-positive liver cancer stem cells with acyclic retinoid. (2018)
  • 著者名/発表者名: Qin XY, Suzuki H, Honda M, Okada H, Kaneko S, Inoue I, Ebisui E, Hashimoto K, Carninci P, Kanki K, Tatsukawa H, Ishibashi N, Masaki T, Matsuura T, Kagechika H, Toriguchi K, Hatano E, Shirakami Y, Shiota G, Shimizu M, Moriwaki H, Kojima S.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 8;115(19) ページ: 4969-4974
  • DOI: doi: 10.1073/pnas.1802279115.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Peretinoin, an Acyclic Retinoid, Inhibits Hepatitis B Virus Replication by Suppressing Sphingosine Metabolic Pathway In Vitro. (2018)
  • 著者名/発表者名: Murai K, Shirasaki T, Honda M, Shimizu R, Shimakami T, Nakasho S, Shirasaki N, Okada H, Sakai Y, Yamashita T, Kaneko S.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 23;19(2). pii ページ: E108
  • DOI: doi: 10.3390/ijms19020108.
  • 査読あり
• [学会発表] Levocarnitine improves liver histology and the development of hepatocellular carcinoma in the atherogenic high-fat diet NASH-HCC mouse model (2018)
  • 著者名/発表者名: Hikari Okada, Masao Honda, Hajime Sunakozaka, Shuichi Kaneko
  • 学会等名: アメリカ肝臓学会(AASLD)
  • 国際学会