肝細胞癌に対する腫瘍局所の抗腫瘍免疫反応の意義の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K15934
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 寺島 健志 金沢大学, 先進予防医学研究センター, 特任准教授 (90775305)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 抗腫瘍免疫反応

研究実績の概要

令和元年度は、別途策定した研究計画に沿って、以下の①～③の研究を実施し、肝細胞癌局所に浸潤した免疫細胞に発現する表面抗原の網羅的なプロファイルに基づき、患者の治療効果及び予後について検討したところ、腫瘍内部へ浸潤した免疫担当細胞における発現が治療後の無増悪生存期間及び生存期間と関連する分子を複数同定した。
①：切除が行われた肝細胞癌検体を用い、局所に浸潤した免疫細胞に発現する表面抗原の網羅的な染色、②：フローサイトメトリーを用いた患者の末梢血単核細胞の免疫担当細胞の腫瘍抗原特異的な免疫反応の解析、③：患者の治療効果及び予後に関する情報の収集。
また、肝切除後に再発した患者において、再発病変に対して実施された治療効果を検討した結果、肝切除検体における免疫細胞浸潤が、肝切除後のみならず、その後の再発病変に対する薬物療法の治療効果予測因子となることを明らかにした。この知見は、これまでに報告がなく、現在、肝細胞癌再発時には主に病期にのみ基づき治療方針が決定されているが、過去の検体を用いた免疫染色所見が治療方針決定に有用な情報を付加しうる可能性を示唆するものである。
さらに、本邦における肝細胞癌の主要な成因であるC型慢性肝炎に対するインターフェロン治療の治療効果に関連があるとされていたIL-28Bの遺伝子多型を解析し、肝細胞癌の薬物療法の治療成績との関連を検討したところ、IL-28B遺伝子多型がヘテロ接合体またはマイナーホモ接合体の患者では薬物療法の治療効果及び患者予後が良好であることを見い出し、取り纏めた論文がJournal of Gastroenterology Hepatology誌にアクセプトされた。
以上の研究成果により、本研究の最終目標であった「免疫学的観点から分類した患者群に応じた至適な個別化医療を提供すること」を可能にするための礎となる知見を得た。

研究成果

• [雑誌論文] Comparative analysis of liver functional reserve during lenvatinib and sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Terashima T, Yamashita T, Takata N, Toyama T, Shimakami T, Takatori H, Arai K, Kawaguchi K, Kitamura K, Yamashita T, Sakai Y, Mizukoshi E, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: - ページ: -
  • DOI: doi: 10.1111/hepr.13505.
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-28B variant as a predictor in patients with advanced hepatocellular carcinoma treated with hepatic arteiral infusion chemotherapy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Terashima T, Honda M, Toyama T, Shimakami T, Shimizu R, Takatori H, Arai K, Kawaguchi K, Kitamura K, Yamashita T, Sakai Y, Yamashita T, Mizukoshi E, Kaneko S.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: - ページ: -
  • DOI: doi: 10.1111/jgh.15035.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inactivation of Transcriptional Repressor Capicua Confers Sorafenib Resistance in Human Hepatocellular Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Hashiba T, Yamashita T, Okada H, Nio K, Hayashi T, Asahina Y, Hayashi T, Terashima T, Iida N, Takatori H, Shimakami T, Kawaguchi K, Arai K, Sakai Y, Yamashita T, Mizukoshi E, Takamura H, Ohta T, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: - ページ: -
  • DOI: doi: 10.1016/j.jcmgh.2020.02.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel α-fetoprotein-derived helper T-lymphocyte epitope with strong immunogenicity in patients with hepatocellular carcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tamai T, Mizukoshi E, Kumagai M, Terashima T, Iida N, Kitahara M, Shimakami T, Kitamura K, Arai K, Yamashita T, Sakai Y, Yamashita T, Honda M, Fushimi K, Kaneko S.
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 10 ページ: 4021
  • DOI: doi: 10.1038/s41598-020-60843-4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fatty acid-driven modifications in T-cell profiles in non-alcoholic fatty liver disease patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Seike T, Mizukoshi E, Yamada K, Okada H, Kitahara M, Yamashita T, Arai K, Terashima T, Iida N, Fushimi K, Yamashita T, Sakai Y, Honda M, Harada K, Kaneko S.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: - ページ: -
  • DOI: doi: 10.1007/s00535-020-01679-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Danaparoid sodium-based anticoagulation therapy for portal vein thrombosis in cirrhosis patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Takatori H, Horii R, Nio K, Terashima T, Iida N, Kitahara M, Shimakami T, Arai K, Kitamura K, Kawaguchi K, Yamashita T, Sakai Y, Yamashita T, Mizukoshi E, Honda M, Toyama T, Okumura K, Kozaka K, Kaneko S.
  • 雑誌名: BMC gastroenterology 巻: 19 ページ: 217
  • DOI: doi: 10.1186/s12876-019-1140-8.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Germline mutations in cancer-predisposition genes in patients with biliary tract cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Terashima T, Umemoto K, Takahashi H, Hosoi H, Takai E, Kondo S, Sakamoto Y, Mitsunaga S, Ohno I, Hashimoto Y, Sasaki M, Ikeda M, Shimada K, Kaneko S, Yachida S, Sugano K, Okusaka T, Morizane C.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 10 ページ: 5949-5957
  • DOI: doi: 10.18632/oncotarget.27224.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristics of impaired dendritic cell function in patients with hepatitis B virus infection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yonejima A, Mizukoshi E, Tamai T, Nakagawa H, Kitahara M, Yamashita T, Arai K, Terashima T, Iida N, Fushimi K, Okada H, Yamashita T, Sakai Y, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 70 ページ: 25-39
  • DOI: doi: 10.1002/hep.30637.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biological characteristics of gene expression features in pancreatic cancer cells induced by proton and X-ray irradiation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujinaga H, Sakai Y, Yamashita T, Arai K, Terashima T, Komura T, Seki A, Kawaguchi K, Nasti A, Yoshida K, Wada T, Yamamoto K, Kume K, Hasegawa T, Takata T, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: International journal of radiation biology 巻: 95 ページ: 571-579
  • DOI: doi: 10.1080/09553002.2019.1558297.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of novel diagnostic system for pancreatic cancer, including early stages, measuring mRNA of whole blood cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakai Y, Honda M, Matsui S, Komori O, Murayama T, Fujiwara T, Mizuno M, Imai Y, Yoshimura K, Nasti A, Wada T, Iida N, Kitahara M, Horii R, Toshikatsu T, Nashikawa M, Okafuji H, Mizukoshi E, Yamashita T, Yamashita T, Arai K, Kitamura K, Kawaguchi K, Takatori H, Shimakami T, Terashima T, Hayashi T, Nio K, Kaneko S
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 ページ: 1364-1388
  • DOI: doi: 10.1111/cas.13971.
  • 査読あり
• [学会発表] 進行肝癌新規薬物療法時代における肝動注化学療法の位置づけ (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺島健志，山下竜也，金子周一
  • 学会等名: 第105回日本消化器病学会総会
• [学会発表] Immunotherapy for HCC: current status and new challenges (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Terashima
  • 学会等名: The 5th International Symposium on Viral Hepatitis
  • 国際学会
• [学会発表] Comparative analysis of liver functional reserve during chemotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺島健志，山下竜也，金子周一
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 複数の薬物療法が選択可能な状況下における進行肝細胞癌に対する治療戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺島健志
  • 学会等名: 第20回日本肝がん分子標的治療研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Comparative analysis of liver functional reserve during lenvatinib with sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Terashima, Tatsuya Yamashita, Shuichi Kaneko
  • 学会等名: 第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] レンバチニブ投与後に発現した肝性脳症についての検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺島健志，山下竜也，高田昇，鷹取元，荒井邦明，金子周一
  • 学会等名: 第26回 日本門脈圧亢進症学会総会
• [学会発表] 肝臓に病変が限局した神経内分泌腫瘍の三例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺島健志，山下竜也，高田昇，荒井邦明，水腰英四郎，原田憲一，金子周一
  • 学会等名: 第7回日本神経内分泌腫瘍研究会学術集会
• [学会発表] Liver-related adverse events after Immune-checkpoint inhibitor (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Terashima，Eishiro Mizukoshi，Shuichi Kaneko
  • 学会等名: Japan Digestive Disease Week 2019
• [学会発表] 複数の薬物療法が選択可能な状況下における進行肝細胞癌に対する治療戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺島健志
  • 学会等名: 第43回日本肝臓学会西部会